Access : Complement-mediated regulation of the IL-17A axis is a central genetic determinant of the severity of experimental allergic asthma : Nature Immunology

Nature Immunology
Published online: 29 August 2010 | doi:10.1038/ni.1926
Complement-mediated regulation of the IL-17A axis is a central genetic determinant of the severity of experimental allergic asthma
Stephane Lajoie1,3, Ian P Lewkowich1,3, Yusuke Suzuki1, Jennifer R Clark1, Alyssa A Sproles1, Krista Dienger1, Alison L Budelsky2 & Marsha Wills-Karp1



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Abstract
Severe asthma is associated with the production of interleukin 17A (IL-17A). The exact role of IL-17A in severe asthma and the factors that drive its production are unknown. Here we demonstrate that IL-17A mediated severe airway hyperresponsiveness (AHR) in susceptible strains of mice by enhancing IL-13-driven responses. Mechanistically, we demonstrate that IL-17A and AHR were regulated by allergen-driven production of anaphylatoxins, as mouse strains deficient in complement factor 5 (C5) or the complement receptor C5aR mounted robust IL-17A responses, whereas mice deficient in C3aR had fewer IL-17-producing helper T cells (TH17 cells) and less AHR after allergen challenge. The opposing effects of C3a and C5a were mediated through their reciprocal regulation of IL-23 production. These data demonstrate a critical role for complement-mediated regulation of the IL-23–TH17 axis in severe asthma.

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GENÉTICA
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Identifican una base genética clave en el asma severa
JANO.es · 31 Agosto 2010 11:24

El avance podría ayudar a desarrollar tratamientos terapéuticos para esta variante de la enfermedad.

Investigadores del Hospital Pediátrico de Cincinnati, en Estados Unidos, han identificado una base genética cuya presencia puede determinar la gravedad del asma, según los resultados de un estudio en ratones, cuyos resultados se han publicado en la revista Nature Immunology.

La prevalencia del asma ha aumentado en los últimos años y, pese a que existen numerosos factores ambientales que favorecen su aparición, como el humo del tabaco, algunos alérgenos o la contaminación atmosférica, este estudio ha fijado un posible "punto de inflexión molecular" entre la variante más suave y la más agresiva.

De este modo, los autores de este estudio han descubierto que una proteína preinflamatoria, la interleukina-17 (IL-17A), puede ser la principal culpable de los síntomas más graves de esta enfermedad respiratoria.

Error en la regulación de un gen
Según describe la autora del estudio, Marsha Wills-Karps, el proceso de la enfermedad parece comenzar cuando las vías respiratorias se exponen a los alérgenos ambientales, lo que provoca una mala regulación de un gen llamado factor 3 del complemento (C3), que activa una parte del sistema inmune denominada "cascada de activación del complemento".

Esto conduce a la producción exagerada de IL-17A por las células de las vías respiratorias y pone en marcha lo que los científicos describen como un bucle de amplificación, ya que la IL-17A a su vez induce la producción de más C3 en la superficie de las vías respiratorias.

Al continuar el bucle de amplificación por la exposición constante a estos alérgenos, se aumenta la respuesta inflamatoria, involucrando ya a las células T auxiliares y a otras proteínas interleuquinas (IL-13 e IL-23), lo que provoca en último lugar, la obstrucción del flujo nasal.

"Este hallazgo puede ser clave en la búsqueda de futuros tratamientos terapéuticas para combatir esta variante, aunque para ello será necesario precisar si es necesario actuar inhibiendo la producción del IL-17A i sobre las C3", asegura Wills-Karp.


Nature Immunology; Published online: 29 August 2010; doi:10.1038/ni.1926
Access : Complement-mediated regulation of the IL-17A axis is a central genetic determinant of the severity of experimental allergic asthma : Nature Immunology

Hospital Pediátrico de Cincinnati
Cincinnati Children's Hospital Medical Center

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