A Unifying Genetic Model for Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy -- Lemmers et al., 10.1126/science.1189044 -- Science

Published Online August 19, 2010
Science DOI: 10.1126/science.1189044
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A Unifying Genetic Model for Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy
Richard J. L. F. Lemmers,1 Patrick J. van der Vliet,1 Rinse Klooster,1 Sabrina Sacconi,2 Pilar Camaño,3,4 Johannes G. Dauwerse,1 Lauren Snider,5 Kirsten R. Straasheijm,1 Gert Jan van Ommen,1 George W. Padberg,6 Daniel G. Miller,7 Stephen J. Tapscott,5 Rabi Tawil,8 Rune R. Frants,1 Silvère M. van der Maarel1,*

Facioscapulohumeral muscular dystrophy (FSHD) is a common form of muscular dystrophy in adults that is foremost characterized by progressive wasting of muscles in the upper body. FSHD is associated with contraction of D4Z4 macrosatellite repeats on chromosome 4q35, but this contraction is pathogenic only in certain "permissive" chromosomal backgrounds. Here, we show that FSHD patients carry specific single nucleotide polymorphisms (SNPs) in the chromosomal region distal to the last D4Z4 repeat. This FSHD-predisposing configuration creates a canonical polyadenylation signal for transcripts derived from DUX4, a double homeobox gene of unknown function that straddles the last repeat unit and the adjacent sequence. Transfection studies revealed that DUX4 transcripts are efficiently polyadenylated and are more stable when expressed from permissive chromosomes. These findings suggest that FSHD arises through a toxic gain of function attributable to the stabilized distal DUX4 transcript.

1 Department of Human Genetics, Leiden University Medical Center, 2333 ZA Leiden, Netherlands.
2 Centre de reference pour les maladies Neuromusculaires and CNRS UMR6543, Nice University, 06202 Nice, France.
3 Department of Neurosciences, BioDonostia Health Research Institute, Hospital Donostia, 20014 San Sebastián, Spain.
4 CIBERNED, Instituto de Salud Carlos III, 28029 Madrid, Spain.
5 Division of Human Biology, Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, WA 98109, USA.
6 Department of Neurology, Radboud University Medical Center Nijmegen, 6500 HC Nijmegen, Netherlands.
7 Department of Pediatrics, University of Washington, Seattle, WA 98195, USA.
8 Department of Neurology, University of Rochester Medical Center, Rochester, NY 14642, USA.

* To whom correspondence should be addressed. E-mail: maarel@lumc.nl



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Received for publication 3 March 2010. Accepted for publication 21 July 2010.
A Unifying Genetic Model for Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy -- Lemmers et al., 10.1126/science.1189044 -- Science





GENÉTICA
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Identificada la alteración genética responsable de la distrofia muscular más común
JANO.es y agencias · 20 Agosto 2010 11:41

Los autores han hallado una secuencia del ADN en los individuos con distrofia facioescapulohumeral en la que el gen DUX4 está más activo de lo normal

Un equipo internacional de investigadores ha logrando identificar la alteración genética responsable del desarrollo de una de las más comunes formas de distrofia muscular, la distrofia facioescapulohumeral (DFSH), un trastorno que provoca el deterioro progresivo de los músculos, en este caso los de la cara, los omóplatos y la parte superior de los brazos, principalmente.

Según informa el Fred Hutchinson Cancer Research Center de Seattle (Estados Unidos), colaborador del estudio, los científicos han hallado una secuencia del ADN en los individuos con DFSH en la que el gen DUX4 está más activo de lo normal. La alteración de este gen favorece la producción de proteínas que son tóxicas para las células del músculo y que provocan este tipo de distrofia, que afecta a unas 300.000 personas en todo el mundo.

El trabajo, publicado en Science, describe como la alteración se produce cerca de una región mutada del cromosoma 4 y favorece la alteración del gen DUX4. “Este hallazgo proporciona un nuevo modelo unificado para la búsqueda de un tratamiento para la DFSH que permitirá enfocar futuras investigaciones en cómo frenar la acción de este gen”, señalan los autores.

Science DOI: 10.1126/science.1189044
A Unifying Genetic Model for Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy -- Lemmers et al., 10.1126/science.1189044 -- Science


Fred Hutchinson Cancer Research Center
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