EGFRvIII y la miRNA-21 en Gliomas Malignos + Genes IDH1 ó IDH2

ONCOLOGÍA I
Identificadas dos mutaciones claves en los gliomas malignos
JANO.es · 20 Febrero 2009 12:18

La presencia de mutaciones en los genes IDH1 o IDH2 duplica el período de supervivencia

Científicos de la Universidad de Duke (Estados Unidos) han identificado dos mutaciones que controlan el crecimiento y el desarrollo de los gliomas malignos, tipo de tumor cerebral particularmente letal y difícil de tratar. El descubrimiento, publicado en el último número de la revista The New England Journal of Medicine (2009;360:765-773) abre la posibilidad de ayudar a distinguir entre dos subtipos de gliomas especialmente mortales, conocidos como glioblastomas secundarios multiformes, e indicaría el camino a seguir para crear nuevos tratamientos para esta forma de cáncer.

Las mutaciones, asimismo y según indican los autores, “también permitirían predecir qué pacientes vivirán por más tiempo”. Concretamente, los pacientes con mutaciones en los genes IDH1 o IDH2 suelen sobrevivir un promedio de 31 meses, comparado con los 15 meses de supervivencia entre los pacientes con glioblastoma cuyos tumores carecen de cualquiera de estas variantes genéticas.

En palabras del Dr. Hai Yan, investigador principal, “todos los glioblastomas multiformes secundarios son considerados básicamente iguales y son tratados de la misma forma. Nuestros estudios demuestran claramente que necesitamos comenzar a pensar en ellos como diferentes”.

“Los resultados son contundentes. He estado haciendo estudios genéticos intensivos sobre los cánceres cerebrales durante seis años y nunca he visto mutaciones genéticas tan llamativas como las que observé en este trabajo”, añadió el Dr. Yan.

Los resultados se basaron en muestras de 445 tumores cerebrales que fueron comparados con 494 cánceres exteriores al sistema nervioso. Y más del 70% de tres tipos comunes de glioma –astrocitomas de bajo grado, oligodendrogliomas y glioblastomas secundarios– presentaron una mutación en el gen IDH1.

Volume 360:765-773 February 19, 2009 Number 8
IDH1 and IDH2 Mutations in Gliomas

Hai Yan, M.D., Ph.D., D. Williams Parsons, M.D., Ph.D., Genglin Jin, Ph.D., Roger McLendon, M.D., B. Ahmed Rasheed, Ph.D., Weishi Yuan, Ph.D., Ivan Kos, Ph.D., Ines Batinic-Haberle, Ph.D., Siân Jones, Ph.D., Gregory J. Riggins, M.D., Ph.D., Henry Friedman, M.D., Allan Friedman, M.D., David Reardon, M.D., James Herndon, Ph.D., Kenneth W. Kinzler, Ph.D., Victor E. Velculescu, M.D., Ph.D., Bert Vogelstein, M.D., and Darell D. Bigner, M.D., Ph.D.
ABSTRACT

Background A recent genomewide mutational analysis of glioblastomas (World Health Organization [WHO] grade IV glioma) revealed somatic mutations of the isocitrate dehydrogenase 1 gene (IDH1) in a fraction of such tumors, most frequently in tumors that were known to have evolved from lower-grade gliomas (secondary glioblastomas).

Methods We determined the sequence of the IDH1 gene and the related IDH2 gene in 445 central nervous system (CNS) tumors and 494 non-CNS tumors. The enzymatic activity of the proteins that were produced from normal and mutant IDH1 and IDH2 genes was determined in cultured glioma cells that were transfected with these genes.

Results We identified mutations that affected amino acid 132 of IDH1 in more than 70% of WHO grade II and III astrocytomas and oligodendrogliomas and in glioblastomas that developed from these lower-grade lesions. Tumors without mutations in IDH1 often had mutations affecting the analogous amino acid (R172) of the IDH2 gene. Tumors with IDH1 or IDH2 mutations had distinctive genetic and clinical characteristics, and patients with such tumors had a better outcome than those with wild-type IDH genes. Each of four tested IDH1 and IDH2 mutations reduced the enzymatic activity of the encoded protein.

Conclusions Mutations of NADP+-dependent isocitrate dehydrogenases encoded by IDH1 and IDH2 occur in a majority of several types of malignant gliomas.

Source Information

From the Departments of Pathology (H.Y., G.J., R.M., B.A.R., D.D.B.), Radiation Oncology (I.K., I.B.-H.), Neuro-Oncology (H.F.), and Surgery (A.F., D.R.), the Pediatric Brain Tumor Foundation Institute and the Preston Robert Tisch Brain Tumor Center; and the Cancer Statistical Center (J.H.) — all at Duke University Medical Center, Durham, NC; the Ludwig Center for Cancer Genetics and Therapeutics and the Howard Hughes Medical Institute at Johns Hopkins Kimmel Cancer Center (D.W.P., S.J., K.W.K., V.E.V., B.V.) and the Department of Neurosurgery, Johns Hopkins Medical Institutions (G.J.R.) — all in Baltimore; the Department of Pediatrics, Baylor College of Medicine, Houston (D.W.P.); and the Center for Drug Evaluation and Research, Food and Drug Administration, Silver Spring, MD (W.Y.).

Drs. Yan and Parsons contributed equally to this article.
Address reprint requests to Dr. Yan at the Department of Pathology, Pediatric Brain Tumor Foundation Institute and Preston Robert Tisch Brain Tumor Center, Duke University Medical Center, Durham, NC 27710, or at yan00002@mc.duke.edu; or to Dr. Parsons at the Department of Pediatrics, Baylor College of Medicine, Houston, TX 77030, or at dwparson@txccc.org.

This article has been cited by other articles:
Thompson, C. B. (2009). Metabolic Enzymes as Oncogenes or Tumor Suppressors. NEJM 360: 813-815 [Full Text]

ONCOLOGÍA II
Prueba sanguínea para detectar el glioblastoma
JANO.es y agencias · 17 Noviembre 2008 11:45

Dos moléculas específicas asociadas a los gliomas, la EGFRvIII y la miRNA-21, podrían ser detectadas en la sangre de pacientes con este tipo de tumor cerebral

Una prueba sanguínea podría ser suficiente para detectar el glioblastoma, según un estudio del Hospital General de Massachusetts (Estados Unidos) que se publica en la edición digital de "Nature Cell Biology".

Según los autores, el procedimiento podría ser utilizado como alternativa a los métodos invasivos que se utilizan en la actualidad para diagnosticar el glioblastoma, uno de los cánceres cerebrales más agresivos que se conocen.

Los glioblastomas son tumores muy malignos con un mal pronóstico. Las células tumorales liberan pequeños sacos de membrana llamados microvesículas o exosomas que contienen sustancias capaces de alterar los tejidos de alrededor. Estas vesículas pueden fusionarse con las células cercanas y transferir su contenido conduciendo a la progresión del tumor.

Los científicos informan de que las células de glioblastoma primarias liberan microvesículas que contienen material genético y proteínas que participan en las funciones que promueven el cáncer. Estos procesos incluyen el crecimiento de vasos sanguíneos, el crecimiento celular y la migración y evasión del sistema inmunitario.

Los investigadores señalan que dos moléculas específicas asociadas a los gliomas, la EGFRvIII y la miRNA-21, estaban presentes en las microvesículas y que podrían ser detectadas en la sangre de pacientes con tumores cerebrales.

Esto sugiere, según los autores, que una simple prueba de sangre podría bastar para identificar la presencia de estas moléculas y ser útil para un diagnóstico no invasivo del cáncer.
Nature Cell Biology 2008;doi:10.1038/ncb1800