An interferon-inducible neutrophil-driven blood transcriptional signature in human tuberculosis : Nature : Nature Publishing Group

An interferon-inducible neutrophil-driven blood transcriptional signature in human tuberculosis
Matthew P. R. Berry,Christine M. Graham,Finlay W. McNab,Zhaohui Xu,Susannah A. A. Bloch,Tolu Oni,Katalin A. Wilkinson,Romain Banchereau,Jason Skinner,Robert J. Wilkinson,Charles Quinn,Derek Blankenship,Ranju Dhawan,John J. Cush,Asuncion Mejias,Octavio Ramilo,Onn M. Kon,Virginia Pascual,Jacques Banchereau,Damien Chaussabel& Anne O’Garra

Journal name: Nature
Volume: 466,
Pages: 973–977
Date published: (19 August 2010)
DOI:
doi:10.1038/nature09247
Received23 March 2010
Accepted02 June 2010

Tuberculosis (TB), caused by infection with Mycobacterium tuberculosis, is a major cause of morbidity and mortality worldwide. Efforts to control it are hampered by difficulties with diagnosis, prevention and treatment1, 2. Most people infected with M. tuberculosis remain asymptomatic, termed latent TB, with a 10% lifetime risk of developing active TB disease. Current tests, however, cannot identify which individuals will develop disease3. The immune response to M. tuberculosis is complex and incompletely characterized, hindering development of new diagnostics, therapies and vaccines4, 5. Here we identify a whole-blood 393 transcript signature for active TB in intermediate and high-burden settings, correlating with radiological extent of disease and reverting to that of healthy controls after treatment. A subset of patients with latent TB had signatures similar to those in patients with active TB. We also identify a specific 86-transcript signature that discriminates active TB from other inflammatory and infectious diseases. Modular and pathway analysis revealed that the TB signature was dominated by a neutrophil-driven interferon (IFN)-inducible gene profile, consisting of both IFN-γ and type I IFN-αβ signalling. Comparison with transcriptional signatures in purified cells and flow cytometric analysis suggest that this TB signature reflects changes in cellular composition and altered gene expression. Although an IFN-inducible signature was also observed in whole blood of patients with systemic lupus erythematosus (SLE), their complete modular signature differed from TB, with increased abundance of plasma cell transcripts. Our studies demonstrate a hitherto underappreciated role of type I IFN-αβ signalling in the pathogenesis of TB, which has implications for vaccine and therapeutic development. Our study also provides a broad range of transcriptional biomarkers with potential as diagnostic and prognostic tools to combat the TB epidemic.
An interferon-inducible neutrophil-driven blood transcriptional signature in human tuberculosis : Nature : Nature Publishing Group



NEUMOLOGÍA
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Un marcador genético puede ayudar a pronosticar la gravedad de la tuberculosis
JANO.es y agencias · 19 Agosto 2010 11:38

El 10% de los infectados por la bacteria que la causa presenta un patrón genético indicativo de que la enfermedad se volverá activa

Un equipo de investigadores del Consejo de Investigación Médica (CIM) del Reino Unido ha identificado una “marca genética” en las personas infectadas por la bacteria causante de la tuberculosis que podría predecir la evolución de la enfermedad cuando ésta se encuentra todavía en estado latente. El estudio, publicado en Nature, afirma que este patrón genético se repite aproximadamente en uno de cada diez infectados por tuberculosis.

La investigación fue realizada en Londres -ciudad que acapara el 40% de los diagnósticos de tuberculosis en el Reino Unido y que el año pasado registró 3.500 nuevos casos- y más tarde se controló en un grupo aparte de pacientes de Ciudad del Cabo (Sudáfrica), donde la gran prevalencia del VIH ha elevado la vulnerabilidad de sus ciudadanos a la tuberculosis.

De este modo, los resultados del ensayo mostraron que en torno al 10% de las personas que presentaban la infección latente tenían además el patrón genético que predecía la forma activa de la enfermedad.

No obstante, los científicos británicos apuntaron que es demasiado pronto para decir que ese 10% de personas con la marca genética será el mismo 10% de personas con infección activa que se estima desarrollarán la enfermedad este año, aunque añadieron que se está evaluando.

En cualquier caso, los resultados del estudio representan un paso significativo en la carrera por desarrollar un test sanguíneo que se sirva de este patrón genético para predecir qué personas con tuberculosis latente enfermarán, explica la directora del estudio, la especialista de enfermedades infecciosas del CIM, Anne O'Garra.

En esta misma línea, el director de la Unidad Clínica de Enfermedades Infecciosas de la Universidad de Ciudad del Cabo, el Dr. Robert Wilkinson, que también trabajó en el estudio, ha apuntado que este tipo de tests genéticos permitirían diagnosticar y tratar antes a miles de personas en riesgo de desarrollar tuberculosis activa, aumentando drásticamente las posibilidades de supervivencia.

Además, evitaría que los médicos pongan en tratamiento a muchos pacientes de forma innecesaria, algo que en la actualidad se da en aproximadamente nueve de cada diez casos, según indica Wilkinson. Los fármacos actuales contra la tuberculosis datan de hace al menos cuatro décadas y deben seguirse durante varios meses para garantizar su eficacia.

Sin embargo, la mayoría de los pacientes suelen tener problemas para cumplir con la terapia completa, lo que ha aumentado la resistencia de la tuberculosis a los medicamentos actuales y la ha vuelto más peligrosa y difícil de tratar debido a la aparición de nuevas cepas sin tratamiento efectivo.

En la actualidad unos 2.000 millones de personas son portadoras de Mycobacterium tuberculosis, aunque en la gran mayoría de los casos la enfermedad permanece latente y sin síntomas. No obstante, sólo en 2008, la tuberculosis causó 1,8 millones de fallecimientos, una persona cada 20 segundos, lo que sitúa a esta enfermedad como una de las diez principales causas de muerte en el mundo.

Nature 2010;466:973–977
An interferon-inducible neutrophil-driven blood transcriptional signature in human tuberculosis : Nature : Nature Publishing Group

MRC National Institute for Medical Research
http://www.nimr.mrc.ac.uk/

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