Ferroportin and Iron Regulation in Breast Cancer Progression and Prognosis

Sci Transl Med 4 August 2010:
Vol. 2, Issue 43, p. 43ra56
DOI: 10.1126/scisignal.3001127
Research Article
Ferroportin and Iron Regulation in Breast Cancer Progression and Prognosis
Zandra K. Pinnix1, Lance D. Miller2,3, Wei Wang2, Ralph D’Agostino Jr.3,4, Tim Kute5, Mark C. Willingham3,5, Heather Hatcher2, Lia Tesfay2, Guangchao Sui2, Xiumin Di2, Suzy V. Torti1,3 and Frank M. Torti2,3,*
+ Author Affiliations

1Department of Biochemistry, Wake Forest University School of Medicine, Winston-Salem, NC 27157, USA.
2Department of Cancer Biology, Wake Forest University School of Medicine, Winston-Salem, NC 27157, USA.
3Comprehensive Cancer Center, Wake Forest University School of Medicine, Winston-Salem, NC 27157, USA.
4Department of Biostatistics, Wake Forest University School of Medicine, Winston-Salem, NC 27157, USA.
5Department of Pathology, Wake Forest University School of Medicine, Winston-Salem, NC 27157, USA.
*To whom correspondence should be addressed. E-mail: ftorti@wfubmc.edu

Abstract
Ferroportin and hepcidin are critical proteins for the regulation of systemic iron homeostasis. Ferroportin is the only known mechanism for export of intracellular non–heme-associated iron; its stability is regulated by the hormone hepcidin. Although ferroportin profoundly affects concentrations of intracellular iron in tissues important for systemic iron absorption and trafficking, ferroportin concentrations in breast cancer and their influence on growth and prognosis have not been examined. We demonstrate here that both ferroportin and hepcidin are expressed in cultured human breast epithelial cells and that hepcidin regulates ferroportin in these cells. Further, ferroportin protein is substantially reduced in breast cancer cells compared to nonmalignant breast epithelial cells; ferroportin protein abundance correlates with metabolically available iron. Ferroportin protein is also present in normal human mammary tissue and markedly decreased in breast cancer tissue, with the highest degree of anaplasia associated with lowest ferroportin expression. Transfection of breast cancer cells with ferroportin significantly reduces their growth after orthotopic implantation in the mouse mammary fat pad. Gene expression profiles in breast cancers from >800 women reveal that decreased ferroportin gene expression is associated with a significant reduction in metastasis-free and disease-specific survival that is independent of other breast cancer risk factors. High ferroportin and low hepcidin gene expression identifies an extremely favorable cohort of breast cancer patients who have a 10-year survival of >90%. Ferroportin is a pivotal protein in breast biology and a strong and independent predictor of prognosis in breast cancer.

Footnotes
Citation: Z. K. Pinnix, L. D. Miller, W. Wang, R. D’Agostino Jr., T. Kute, M. C. Willingham, H. Hatcher, L. Tesfay, G. Sui, X. Di, S. V. Torti, F. M. Torti, Ferroportin and iron regulation in breast cancer progression and prognosis. Sci. Transl. Med. 2, 43ra56 (2010).

Copyright © 2010, American Association for the Advancement of Science
http://stm.sciencemag.org/content/2/43/43ra56.abstract




GINECOLOGÍA
El ADN del cáncer de mama revela nuevos aspectos del tumor
JANO.es · 05 Agosto 2010 00:00

La composición genética del tumor parece indicar mejor qué tratamiento a seguir y la posibilidad de recurrencia del cáncer, que su tamaño o aspecto.

La composición genética de los tumores de cáncer de mama podría predecir cómo le irá a una mujer, de manera más precisa que el tamaño y aspecto del tumor, que es la forma tradicional de analizar el cáncer, sugiere una investigación reciente publicada en Science Translational Medicine.

Un equipo de investigadores analizó la composición genética de 595 tumores de cáncer de mama y compararon los resultados con tejido de mama no canceroso. Luego utilizaron algoritmos para dividir los tumores en ochos tipos en función de los cambios en la estructura de los cromosomas, incluidas deleciones o amplificaciones en el ADN. Al hacerlo, los investigadores mostraron que algunas alteraciones en los patrones de ADN podían predecir el pronóstico y la respuesta del cáncer a tratamientos específicos.

Estos hallazgos se suman a un grupo de descubrimientos científicos recientes que sugieren que la clave para combatir el cáncer de mama podría encontrarse en el ADN de los tumores.

"¿Formará esto parte de la práctica clínica mañana? No", aseguró el doctor Daniel Silver, del Dana-Farber Cancer Institute, Estados Unidos. "Es tan solo un paso de muchos hacia un conocimiento más profundo del cáncer de mama".

En los últimos años, los oncólogos confían cada vez más en el análisis del ADN de las células del cáncer de mama para determinar qué cánceres son más propensos a responder a ciertos tratamientos y cuáles tienen las mayores probabilidades de recurrencia, explicó el doctor Stephen Sener, de la Keck School of Medicine, University of Southern California, de Los Angeles, Estados Unidos.

"Durante muchos años, hasta principios de este siglo, se creía que el cáncer de mama era una enfermedad básica", explicó el doctor Sener. "Pero desde la identificación del genoma humano, las personas trabajan ahora en el genoma del cáncer de mama. Estamos aprendiendo mucho más acerca de cómo se desarrolla el cáncer y cómo se comporta".

ADN versus tamaño

En lugar del tamaño, grado o número de ganglios linfáticos impactados y otras características anatómicas del mismo tumor, muchos oncólogos ahora analizan la composición genética del tumor. Ahora, las pruebas de laboratorio pueden mostrar si las células cancerosas son receptores de estrógeno (ER) positivos, lo que significa que las células se valen del estrógeno para promover su crecimiento; receptor de progesterona (PR) positivo; receptores hormonales negativos o si tienen demasiadas copias del gen HER-2 , que promueve la proliferación celular.

Para cada tipo, podrían funcionar o no diferentes medicamentos. Para los cánceres ER positivos, por ejemplo, medicamentos como el tamoxifeno que bloquean las hormonas pueden ser efectivos, pero no así para las mujeres que tienen cánceres con receptores hormonales negativos.

"Hay algunos tipos de cáncer de mama que son muy grandes pero que nunca se propagan. Por otra parte, algunas pacientes tienen cánceres muy pequeños con muchos ganglios linfáticos impactados", señaló el doctoe Sener. "¿Por qué son diferentes estas pacientes? Muchos de nosotros nos hemos dado cuenta de que las descripciones anatómicas estándares del cáncer de mama son inadecuadas". La tecnología de ADN ha revolucionado las decisiones de tratamiento de los oncólogos, indicó el doctor Sener.

"Esta nueva forma de estudiar la genética del cáncer de mama nos ha permitido centrarnos más en el pronóstico, en quiénes responderán a la quimioterapia, a las hormonas o ambos", manifestó el doctor Sener. "Es realmente un gran avance en la tecnología de cáncer de mama que ha tenido lugar entre los últimos 3 y 5 años". "Con el tiempo, el tamaño del tumor probablemente sea una pieza de información irrelevante", dijo.

Keck School of Medicine
http://keck.usc.edu/

Science Translational Medicine
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