PLoS Genetics: Conserved Role of unc-79 in Ethanol Responses in Lightweight Mutant Mice

Conserved Role of unc-79 in Ethanol Responses in Lightweight Mutant Mice
Alcoholism is costly to both individuals and society. Studies of twins indicate that there is a substantial genetic component to this disease; however, it has been difficult to identify underlying genetic factors in humans, in part because of the small effect of any one gene. Because of their genetic uniformity, subtle effects on behavior of single gene deletions can be detected in inbred mice and used to model human disease. Here we describe the identification of a new mouse mutant, named Lightweight, with altered response to alcohol and inhaled anesthetics. Lightweight mice are dramatically hypersensitive to a high-dose injection of alcohol. In addition, when given a choice, Lightweight mutants voluntarily consume more alcohol than non-mutant animals. Lightweight mice may provide novel insight into the mechanism of action of alcohol, and studies of this gene in humans may lead to a better understanding of alcoholism and its treatment.

References
David J. Speca1¤a*, Daisuke Chihara1, Amir M. Ashique1¤b, M. Scott Bowers1¤c, Jonathan T. Pierce-Shimomura1¤d, Jungsoo Lee1, Nusrat Rabbee2, Terence P. Speed2¤e, Rodrigo J. Gularte3, James Chitwood3, Juan F. Medrano3, Mark Liao4, James M. Sonner4, Edmond I. Eger, II4, Andrew S. Peterson1#¤b, Steven L. McIntire1#*

1 Department of Neurology and the Ernest Gallo Clinic and Research Center, University of California San Francisco, Emeryville, California, United States of America, 2 Department of Statistics, University of California Berkeley, Berkeley, California, United States of America, 3 Department of Animal Science, University of California Davis, Davis, California, United States of America, 4 Department of Anesthesia and Perioperative Care, University of California San Francisco, San Francisco, California, United States of America

Abstract
The mechanisms by which ethanol and inhaled anesthetics influence the nervous system are poorly understood. Here we describe the positional cloning and characterization of a new mouse mutation isolated in an N-ethyl-N-nitrosourea (ENU) forward mutagenesis screen for animals with enhanced locomotor activity. This allele, Lightweight (Lwt), disrupts the homolog of the Caenorhabditis elegans (C. elegans) unc-79 gene. While Lwt/Lwt homozygotes are perinatal lethal, Lightweight heterozygotes are dramatically hypersensitive to acute ethanol exposure. Experiments in C. elegans demonstrate a conserved hypersensitivity to ethanol in unc-79 mutants and extend this observation to the related unc-80 mutant and nca-1;nca-2 double mutants. Lightweight heterozygotes also exhibit an altered response to the anesthetic isoflurane, reminiscent of unc-79 invertebrate mutant phenotypes. Consistent with our initial mapping results, Lightweight heterozygotes are mildly hyperactive when exposed to a novel environment and are smaller than wild-type animals. In addition, Lightweight heterozygotes exhibit increased food consumption yet have a leaner body composition. Interestingly, Lightweight heterozygotes voluntarily consume more ethanol than wild-type littermates. The acute hypersensitivity to and increased voluntary consumption of ethanol observed in Lightweight heterozygous mice in combination with the observed hypersensitivity to ethanol in C. elegans unc-79, unc-80, and nca-1;nca-2 double mutants suggests a novel conserved pathway that might influence alcohol-related behaviors in humans.

Author Summary
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PLoS Genetics: Conserved Role of unc-79 in Ethanol Responses in Lightweight Mutant Mice


ALCOHOLISMO
Posible mutación genética involucrada en el alcoholismo
JANO.es y agencias · 13 Agosto 2010 13:11

Bautizada como Lightwight, ha sido detectada en un gen de ratón, llamado UNC-79, según publican científicos estadounidenses en “PLoS Genetics”

Una nueva mutación en un gen de ratón podría proporcionar nuevos conocimientos sobre las raíces genéticas del alcoholismo en los seres humanos, según un estudio de la Clínica Ernest Gallo y de la Universidad de California, San Francisco (Estados Unidos), publicado en PLoS Genetics.

La mutación, que los investigadores han llamado Lightweight, se encuentra en un gen del ratón llamado UNC-79. Los estudios anteriores en gusanos y moscas habían demostrado que UNC-79 se asocia a la alteración de la sensibilidad a una variedad de anestésicos, incluyendo el alcohol.

El estudio ha determinado que los ratones con esta mutación son más sensibles al alcohol que sus compañeros de camada normales, y voluntariamente consumen más alcohol que los ratones normales cuando se les ofrece la elección entre el alcohol y el agua.

El autor principal, el Dr. David Speca, ha afirmado que el nombre que han elegido para la mutación se refiere a la observación de que cuando los ratones con este gen fueron inyectados con dosis altas de alcohol “se encontraron sin sentido por mucho más tiempo que los ratones normales”.

“La función de la UNC-79 no se entiende bien”, asegura, pero señala que los experimentos realizados por otros investigadores sugieren que puede interactuar con un canal neuronal particular -un complejo de proteínas esenciales para la función de las células nerviosas-, llamado NALCN, con el fin de influir en las respuestas neuronales con el alcohol.

Aunque este estudio no ha demostrado una interacción con el canal en estos ratones, Speca cree que las pruebas de seguimiento en el gusano Caenorhabditis elegans demostraron que el canal NALCN influye en la respuesta al alcohol”, lo que sugiere que esta respuesta puede ser conservada desde gusanos a ratones y hasta en los seres humanos”.

Los estudios de gemelos humanos han sugerido que existe un componente genético al alcoholismo pero, según Speca, “es probable que haya varios genes que contribuyan a la enfermedad, cada uno con su propio efecto, lo que hace difícil identificar los factores causales”. El dilema ahora es conocer si UNC-79 y el canal de la neurona NALCN están asociados con respuestas alteradas al alcohol en seres humanos.

“Nadie ha estudiado estos genes en los humanos antes”, afirma el investigador, quien, por lo tanto, cree que “una vía bioquímica relativamente nueva e inexplorada puede decirnos algo acerca de la susceptibilidad humana al alcoholismo”.

PLoS Genet 6(8): e1001057. doi:10.1371/journal.pgen.1001057
http://www.plosgenetics.org/article/info:doi/10.1371/journal.pgen.1001057

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