Am Coll Cardiol, 2010; 56:721-734, doi:10.1016/j.jacc.2010.03.066
© 2010 by the American College of Cardiology Foundation
PRE-CLINICAL RESEARCH
Guided Cardiopoiesis Enhances Therapeutic Benefit of Bone Marrow Human Mesenchymal Stem Cells in Chronic Myocardial Infarction
Atta Behfar, MD, PhD*, Satsuki Yamada, MD, PhD*, Ruben Crespo-Diaz, BS*, Jonathan J. Nesbitt, BS*, Lois A. Rowe, ASCP*, Carmen Perez-Terzic, MD, PhD*,, Vinciane Gaussin, PhD, Christian Homsy, MD, Jozef Bartunek, MD, PhD and Andre Terzic, MD, PhD*,*
* Department of Medicine, Division of Cardiovascular Diseases, Marriott Heart Disease Research Program, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota
Department of Physical Medicine and Rehabilitation, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota
Cardio3 BioSciences, Mont-Saint-Guibert, Belgium
Cardiovascular Center, OLV Ziekenhuis, Aalst, Belgium
Manuscript received August 24, 2009; revised manuscript received March 2, 2010, accepted March 9, 2010.
* Reprint requests and correspondence: Dr. Andre Terzic, Mayo Clinic, Stabile 5, 200 First Street SW, Rochester, Minnesota 55905 (Email: terzic.andre@mayo.edu).
Objectives: The goal of this study was to guide bone marrow-derived human mesenchymal stem cells (hMSCs) into a cardiac progenitor phenotype and assess therapeutic benefit in chronic myocardial infarction.
Background: Adult stem cells, delivered in their naïve state, demonstrate a limited benefit in patients with ischemic heart disease. Pre-emptive lineage pre-specification may optimize therapeutic outcome.
Methods: hMSC were harvested from a coronary artery disease patient cohort. A recombinant cocktail consisting of transforming growth factor-beta1, bone morphogenetic protein-4, activin A, retinoic acid, insulin-like growth factor-1, fibroblast growth factor-2, alpha-thrombin, and interleukin-6 was formulated to engage hMSC into cardiopoiesis. Derived hMSC were injected into the myocardium of a nude infarcted murine model and followed over 1 year for functional and structural end points.
Results: Although the majority of patient-derived hMSC in their native state demonstrated limited effect on ejection fraction, stem cells from rare individuals harbored a spontaneous capacity to improve contractile performance. This reparative cytotype was characterized by high expression of homeobox transcription factor Nkx-2.5, T-box transcription factor TBX5, helix–loop–helix transcription factor MESP1, and myocyte enhancer factor MEF2C, markers of cardiopoiesis. Recombinant cardiogenic cocktail guidance secured the cardiopoietic phenotype across the patient cohort. Compared with unguided counterparts, cardiopoietic hMSC delivered into infarcted myocardium achieved superior functional and structural benefit without adverse side effects. Engraftment into murine hearts was associated with increased human-specific nuclear, sarcomeric, and gap junction content along with induction of myocardial cell cycle activity.
Conclusions: Guided cardiopoiesis thus enhances the therapeutic benefit of bone marrow-derived hMSC in chronic ischemic cardiomyopathy.
Key Words: cell therapy • ischemic cardiomyopathy • heart failure • patient-derived • transplantation
Abbreviations and Acronyms
BMP = bone morphogenetic protein
DNA = deoxyribonucleic acid
FGF = fibroblast growth factor
GMP = good manufacturing practice
hMSC = human mesenchymal stem cell
IGF = insulin-like growth factor
IL = interleukin
mRNA = messenger ribonucleic acid
PCR = polymerase chain reaction
TGF = transforming growth factor
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Guided Cardiopoiesis Enhances Therapeutic Benefit of Bone Marrow Human Mesenchymal Stem Cells in Chronic Myocardial Infarction -- Behfar et al. 56 (9): 721 -- Journal of the American College of Cardiology
CARDIOLOGÍA
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Las células madre adultas pueden curar y regenerar el corazón
JANO.es y agencias · 18 Agosto 2010 12:36
Investigadores de la Clínica Mayo y científicos belgas utilizaron células mesenquimales de la médula ósea que “programaron” en el laboratorio
Investigadores de la Clínica Mayo, en colaboración con científicos belgas, han demostrado que, manipuladas en laboratorio, las células madre adultas pueden curar, reparar y regenerar el tejido dañado del corazón. Este descubrimiento, calificado de “histórico” en el editorial que le acompaña, se publica en el Journal of the American College of Cardiology.
Las células madre aisladas de los pacientes tienen, por lo general, una limitada capacidad para reparar el corazón. Sin embargo, la innovadora tecnología usada en este estudio dispara los beneficios regeneradores, programando estas células para que adquieran un perfil similar al cardíaco.
Para realizar este estudio, los investigadores obtuvieron células madre mesenquimales de la médula ósea de pacientes con enfermedades cardíacas durante una operación de bypass coronario.
Las células madre de 2 de 11 individuos demostraron una capacidad inusual para reparar el corazón, generando una regulación al alza de los factores de transcripción genética, que ayudó a encontrar una firma molecular que identificaba las células madre con alto poder de regeneración.
Los autores utilizaron una mezcla de factores de crecimiento cardiogénicos recombinantes para inducir esta firma en las células madre de los pacientes que no demostraron tener esa capacidad regeneradora para “programar” su capacidad de curar el tejido cardíaco.
Estas células madre mesenquimales fueron inyectadas en ratones con fallo cardíaco, que experimentaron una significativa recuperación de su función cardíaca, además de una mejorada tasa de supervivencia después de un año, en comparación con los ratones tratados con células madre no guiadas por investigadores o con solución salina.
Según el investigador de la Clínica Mayo Andre Terzic, autor principal de este trabajo, “estos descubrimientos proporcionan una prueba del principio de que las células madre adultas 'inteligentes' tienen beneficios añadidos a la hora de reparar el corazón”.
Para el primer autor de este estudio, Atta Behfar, “el éxito del uso de un linaje específico de células madre humanas guiadas está basado en claves cardiogénicas naturales”.
J Am Coll Cardiol, 2010; 56:721-734, doi:10.1016/j.jacc.2010.03.066
http://content.onlinejacc.org/cgi/content/abstract/56/9/721
Journal of the American College of Cardiology
http://content.onlinejacc.org/
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