Molecular Cancer | Full text | Cannabinoids reduce ErbB2-driven breast cancer progression through Akt inhibition

Cannabinoids reduce ErbB2-driven breast cancer progression through Akt inhibition

María M Caffarel61, Clara Andradas1, Emilia Mira2, Eduardo Pérez-Gómez1, Camilla Cerutti61, Gema Moreno-Bueno3, Juana M Flores4, Isabel García-Real4, José Palacios5, Santos Mañes2, Manuel Guzmán1 and Cristina Sánchez1*

* * Corresponding author: Cristina Sánchez cristina.sanchez@quim.ucm.es

Author Affiliations

1 Dept. Biochemistry and Molecular Biology I, School of Biology, Complutense University, Madrid, Spain

2 Dept. Immunology and Oncology, Centro Nacional de Biotecnología, Madrid, Spain

3 Dept. Biochemistry, School of Medicine, Universidad Autónoma-Instituto de Investigaciones Biomédicas "Alberto Sols", IdiPaz, Madrid, Spain

4 Dept. Animal Surgery and Medicine, School of Veterinary, Complutense University, Madrid, Spain

5 Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Virgen del Rocío, Seville, Spain

6 Current Address: MMC, Dept. Pathology, University of Cambridge, United Kingdom; CC, Dept. Life Sciences, The Open University, Milton Keynes, UK

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Molecular Cancer 2010, 9:196 doi:10.1186/1476-4598-9-196

The electronic version of this article is the complete one and can be found online at: http://www.molecular-cancer.com/content/9/1/196

Received: 26 January 2010
Accepted: 22 July 2010
Published: 22 July 2010

© 2010 Caffarel et al; licensee BioMed Central Ltd.

This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/2.0), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Abstract
Background

ErbB2-positive breast cancer is characterized by highly aggressive phenotypes and reduced responsiveness to standard therapies. Although specific ErbB2-targeted therapies have been designed, only a small percentage of patients respond to these treatments and most of them eventually relapse. The existence of this population of particularly aggressive and non-responding or relapsing patients urges the search for novel therapies. The purpose of this study was to determine whether cannabinoids might constitute a new therapeutic tool for the treatment of ErbB2-positive breast tumors. We analyzed their antitumor potential in a well established and clinically relevant model of ErbB2-driven metastatic breast cancer: the MMTV-neu mouse. We also analyzed the expression of cannabinoid targets in a series of 87 human breast tumors.

Results

Our results show that both Δ9-tetrahydrocannabinol, the most abundant and potent cannabinoid in marijuana, and JWH-133, a non-psychotropic CB2 receptor-selective agonist, reduce tumor growth, tumor number, and the amount/severity of lung metastases in MMTV-neu mice. Histological analyses of the tumors revealed that cannabinoids inhibit cancer cell proliferation, induce cancer cell apoptosis, and impair tumor angiogenesis. Cannabinoid antitumoral action relies, at least partially, on the inhibition of the pro-tumorigenic Akt pathway. We also found that 91% of ErbB2-positive tumors express the non-psychotropic cannabinoid receptor CB2.

Conclusions

Taken together, these results provide a strong preclinical evidence for the use of cannabinoid-based therapies for the management of ErbB2-positive breast cancer.

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GINECOLOGÍA
Actualidad Ultimas noticias - JANOes -
La marihuana tiene un "potente efecto" antitumoral en un cáncer de mama específico

JANO.es · 13 Diciembre 2010 17:18

Una investigación publicada en ‘Molecular Cancer’ establece que los cannabinoides ejercen un marcado efecto antitumoral en el modelo genético de cáncer de mama MMTVneu.


Un equipo formado por científicos de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM), la Universidad Complutense (UCM) y el Centro Nacional de Biotecnología (CNB) ha constatado que los componentes activos de la marihuana y sus derivados ejercen un "potente efecto" antitumoral en un modelo genético de cáncer de mama, reduciendo el número y tamaño de los tumores y las metástasis en pulmón.

La investigación, publicada en Molecular Cancer, establece que los cannabinoides ejercen un marcado efecto antitumoral en el modelo genético de cáncer de mama MMTVneu, ya que no sólo reducen drásticamente el crecimiento de los tumores y la aparición de metástasis, sino que también son capaces de bloquear la propia generación de nuevos tumores.

En concreto, los ratones MMTVneu generan de forma espontánea tumores de mama que posteriormente metastatizan a pulmón, debido a que expresan elevados niveles del oncogén ErbB2. Esta proteína también se encuentra sobre-expresada en entre un 25% y un 30% de los tumores de mama humanos, lo que se correlaciona con un fenotipo más agresivo, un mayor índice de recurrencia o metástasis y, por tanto, con un peor pronóstico, explican los investigadores.

Por estas razones, señalan, los ratones empleados en este estudio son un buen modelo para esta clase de tumores de mama, denominados ErbB2 positivos, para los que hacen falta nuevas terapias. Los autores del trabajo también han demostrado que los derivados del cannabis detienen el crecimiento e inducen la muerte de células en cultivo derivadas de tumores de mama humanos ErbB2 positivos.

En ambos casos (en el modelo animal 'MMTVneu' y en las células tumorales humanas) el efecto antitumoral de estos compuestos parece estar mediado por el receptor de cannabinoides CB2. Los efectos psicotrópicos asociados al uso del cannabis se deben fundamentalmente a la activación del receptor CB1, que es el que se expresa predominantemente en el sistema nervioso.

Por tanto, comentan los científicos españoles, una terapia antitumoral basada en fármacos que activen selectivamente el receptor CB2 "no desencadenaría los efectos psicotrópicos asociados normalmente al consumo de la marihuana".

Tratamiento seguro

Otro aspecto que añadiría seguridad a esta terapia es que los cannabinoides actúan de forma selectiva sobre las células tumorales de mama sin afectar a las células de epitelio de mama normal (no tumoral), como ya ha demostrado el mismo grupo de investigación en un artículo anterior publicado en la revista Cancer Research.

Como conclusión, los investigadores proponen que los cannabinoides, y especialmente los compuestos que activen selectivamente el receptor CB2, podrían ser empleados, solos o combinados con otros fármacos antitumorales, para el tratamiento de este tipo de tumores de mama para los que hacen falta terapias más efectivas.

Recientemente se ha aprobado en España y en Reino Unido el uso de un medicamento basado en cannabinoides para el tratamiento de la espasticidad asociada a la esclerosis múltiple. Este hecho ha reabierto el debate social sobre el uso de los cannabinoides en la clínica, por lo que, según este equipo de investigadores, "ahora puede ser el momento apropiado para plantearse el uso de estos compuestos en otras enfermedades como el cáncer de mama".


Molecular Cancer 2010, 9:196 doi:10.1186/1476-4598-9-196
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