Apoptosis signal-regulating kinase 1 and cyclin D1 compose a positive feedback loop contributing to tumor growth in gastric cancer — PNAS

Apoptosis signal-regulating kinase 1 and cyclin D1 compose a positive feedback loop contributing to tumor growth in gastric cancer

1. Yoku Hayakawaa,
2. Yoshihiro Hirataa,
3. Hayato Nakagawaa,
4. Kei Sakamotob,
5. Yohko Hikibab,
6. Hiroto Kinoshitaa,
7. Wachiko Nakataa,
8. Ryota Takahashia,
9. Keisuke Tateishia,
10. Motohisa Tadac,
11. Masao Akanumab,
12. Haruhiko Yoshidaa,
13. Kohsuke Takedad,
14. Hidenori Ichijod,
15. Masao Omataa,
16. Shin Maedaa,e,1, and
17. Kazuhiko Koikea

+ Author Affiliations

1. aDepartment of Gastroenterology, Graduate school of Medicine, University of Tokyo, Tokyo 113-8655, Japan;
2. bDivision of Gastroenterology, Institute for Adult Diseases, Asahi Life Foundation, Tokyo 100-0005, Japan;
3. cDepartment of Medicine and Clinical Oncology, Graduate School of Medicine, Chiba University, Chiba 260-0856, Japan;
4. dLaboratory of Cell Signaling, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, University of Tokyo, Tokyo 113-0033, Japan; and
5. eDepartment of Gastroenterology, Yokohama City University, Yokohama 236-0004, Japan

1. Edited by Michael Karin, University of California, San Diego School of Medicine, La Jolla, CA, and approved December 2, 2010 (received for review August 4, 2010)

Abstract

Mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathways regulate multiple cellular functions and are highly active in many types of human cancers. Apoptosis signal-regulating kinase 1 (ASK1) is an upstream MAPK involved in apoptosis, inflammation, and carcinogenesis. This study investigated the role of ASK1 in the development of gastric cancer. In human gastric cancer specimens, we observed increased ASK1 expression, compared to nontumor epithelium. Using a chemically induced murine gastric tumorigenesis model, we observed increased tumor ASK1 expression, and ASK1 knockout mice had both fewer and smaller tumors than wild-type (WT) mice. ASK1 siRNA inhibited cell proliferation through the accumulation of cells in G1 phase of the cell cycle, and reduced cyclin D1 expression in gastric cancer cells, whereas these effects were uncommon in other cancer cells. ASK1 overexpression induced the transcription of cyclin D1, through AP-1 activation, and ASK1 levels were regulated by cyclin D1, via the Rb–E2F pathway. Exogenous ASK1 induced cyclin D1 expression, followed by elevated expression of endogenous ASK1. These results indicate an autoregulatory mechanism of ASK1 in the development of gastric cancer. Targeting this positive feedback loop, ASK1 may present a potential therapeutic target for the treatment of advanced gastric cancer.
Apoptosis signal-regulating kinase 1 and cyclin D1 compose a positive feedback loop contributing to tumor growth in gastric cancer — PNAS

Footnotes

* 1To whom correspondence should be addressed. E-mail: shinmaeda2-gi@umin.ac.jp.
*

Author contributions: Y. Hayakawa, Y. Hirata, and S.M. designed research; Y. Hayakawa, Y. Hirata, H.N., K.S., Y. Hikiba, and M.T. performed research; Y. Hayakawa, Y. Hirata, H.N., K.S., H.K., W.N., R.T., K. Tateishi, M.T., M.A., H.Y., K. Takeda, H.I., M.O., S.M., and K.K. analyzed data; and Y. Hayakawa, Y. Hirata, and S.M. wrote the paper.
* The authors declare no conflict of interest.
* This article is a PNAS Direct Submission.
* This article contains supporting information online at www.pnas.org/lookup/suppl/doi:10.1073/pnas.1011418108/-/DCSupplemental.





ONCOLOGÍA
Actualidad Ultimas noticias - JANOes y agencias -
Identificada una posible diana terapéutica para el cáncer gástrico

JANO.es y agencias · 28 Diciembre 2010 12:45

Se trata de la proteína ASK-1, más abundante en las células tumorales gástricas en comparación con las de tejido de estómago sano, según publican científicos japoneses.


Investigadores de la Universidad de la Ciudad de Yokohama (Japón) han descubierto que un gen relacionado con cánceres de piel y colon podría ayudar al diseño de mejores terapias contra el cáncer de estómago. Los resultados del estudio se publican en la edición digital de Proceedings of the National Academy of Sciences.

El cáncer de estómago está asociado, entre otros factores, al tabaquismo, al exceso de sal en los alimentos, a las carnes ahumadas y a la infección por Helicobacter pylori.

Los científicos, dirigidos por Shin Maeda, investigaron el papel del gen ASK-1 en el cáncer gástrico examinando muestras de 66 pacientes con la enfermedad y estudiando ratones que carecían de este gen.

Descubrieron que la proteína ASK-1 era más abundante en las células tumorales de estómago de los pacientes humanos en comparación con el tejido de estómago sano.

Por el contrario, los niveles de ASK-1 eran similares y no estaban elevados ni en el cáncer de colon ni en el tejido de colon no canceroso, lo que sugiere que el gen participa específicamente en el cáncer de estómago. Además, los autores descubrieron que los ratones que carecen del gen ASK-1 tenían menos tumores gástricos.

Los descubrimientos revelan que ASK-1 promueve la división más rápida de las células gástricas cancerosas, lo que sugiere que el gen podría ser una diana farmacológica para futuras terapias.


► PNAS 2010, doi:10.1073/pnas.1011418108
Apoptosis signal-regulating kinase 1 and cyclin D1 compose a positive feedback loop contributing to tumor growth in gastric cancer — PNAS

►► Proceedings of the National Academy of Sciences
Proceedings of the National Academy of Sciences

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