Laboratory Investigation - Abstract of article: PPAR-[gamma] agonist rosiglitazone protects peritoneal membrane from dialysis fluid-induced damage

Laboratory Investigation (2010) 90, 1517–1532; doi:10.1038/labinvest.2010.111; published online 7 June 2010
Breast, Skin, Soft Tissue and Bone
PPAR-γ agonist rosiglitazone protects peritoneal membrane from dialysis fluid-induced damage

Pilar Sandoval1,9, Jesús Loureiro1,9, Guadalupe González-Mateo2, Maria L Pérez-Lozano1, Alejandra Maldonado-Rodríguez1, José A Sánchez-Tomero3, Lorea Mendoza4, Beatriz Santamaría5, Alberto Ortiz5, Marta Ruíz-Ortega5, Rafael Selgas2, Pilar Martín6, Francisco Sánchez-Madrid6,7, Abelardo Aguilera1 and Manuel López-Cabrera1,8

1. 1Unidad de Biología Molecular, Hospital Universitario de la Princesa, Madrid, Spain
2. 2Unidad de Investigación and Servicio de Nefrología, Hospital Universitario La Paz, Madrid, Spain
3. 3Servicio de Nefrología, Hospital Universitario de la Princesa, Madrid, Spain
4. 4Pharmakine SL, Derio, Vizcaya, Spain
5. 5Unidad de Diálisis and Laboratorio de Investigación Renal y Vascular, Fundación Jiménez Díaz, Madrid, Spain
6. 6Department of Vascular Biology and Immunology, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares, Madrid, Spain
7. 7Servicio de Inmunología. Hospital Universitario de la Princesa, Madrid, Spain
8. 8Department of Cellular Biology and Immunology, Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, CSIC-UAM, Cantoblanco, Madrid, Spain

Correspondence: Dr M López-Cabrera, PhD, Unidad de Biología Molecular, Hospital Universitario de la Princesa, C/Diego de León n° 62, Madrid 28006, Spain. E-mail: mlopez.hlpr@salud.madrid.org

9These authors contributed equally to this work.

Received 15 September 2009; Revised 8 April 2010; Accepted 26 April 2010; Published online 7 June 2010.

Abstract

Exposure to non-physiological solutions during peritoneal dialysis (PD) produces structural alterations to the peritoneal membrane and ultrafiltration dysfunction. The high concentration of glucose and glucose degradation products in standard PD fluids induce a local diabetic environment, which leads to the formation of advanced glycation end products (AGEs) that have an important role in peritoneal membrane deterioration. Peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPAR-γ) agonists are used to treat type II diabetes and they have beneficial effects on inflammation, fibrosis, and angiogenesis. Hence, we evaluated the efficacy of the PPAR-γ agonist rosiglitazone (RSG) in ameliorating peritoneal membrane damage in a mouse PD model, and we analyzed the mechanisms underlying the protection offered by RSG. Exposure of the peritoneum to PD fluid resulted in AGEs accumulation, an inflammatory response, the loss of mesothelial cell monolayer and invasion of the compact zone by mesothelial cells, fibrosis, angiogenesis, and functional impairment of the peritoneum. Administration of RSG diminished the accumulation of AGEs, preserved the mesothelial monolayer, decreased the number of invading mesothelial cells, reduced fibrosis and angiogenesis, and improved peritoneal function. Interestingly, instead of reducing the leukocyte recruitment, RSG administration enhanced this process and specifically, the recruitment of CD3+ lymphocytes. Furthermore, RSG treatment augmented the levels of the anti-inflammatory cytokine interleukin (IL)-10 and increased the recruitment of CD4+ CD25+ FoxP3+ cells, suggesting that regulatory T cells mediated the protection of the peritoneal membrane. In cell-culture experiments, RSG did not prevent or reverse the mesothelial to mesenchymal transition, although it decreased mesothelial cells apoptosis. Accordingly, RSG appears to produce pleiotropic protective effects on the peritoneal membrane by reducing the accumulation of AGEs and inflammation, and by preserving the mesothelial cells monolayer, highlighting the potential of PPAR-γ activation to ameliorate peritoneal deterioration in PD patients.

Keywords:

advanced glycation end products; fibrosis; mesothelial to mesenchymal transition; peritoneal dialysis; regulatory T cells; rosiglitazone
Laboratory Investigation - Abstract of article: PPAR-[gamma] agonist rosiglitazone protects peritoneal membrane from dialysis fluid-induced damage


NEFROLOGÍA
Actualidad Ultimas noticias - JANOes
Investigadores españoles encuentran cómo proteger a los enfermos renales crónicos del daño que les causa la glucosa

JANO.es · 27 Diciembre 2010 12:45

El uso de rosiglitazona tiene un efecto antiacumulativo de productos de glicación avanzada que son tremendamente tóxicos para los tejidos.


Laboratory Investigation ha publicado los resultados de una investigación coordinada por los Dres. Abelardo Aguilera y Manuel López-Cabrera, ambos investigadores de la REDinREN. El estudio científico se realizó utilizando 42 animales de laboratorio, los cuales fueron sometidos a diálisis peritoneal, distribuidos en cuatro grupos diferentes: un grupo control que no se sometió a diálisis peritoneal y otros tres que sí la recibieron. Después de una semana de reposo y tras la colocación de un catéter peritoneal en la cavidad abdominal de los ratones, se administró diariamente 1,5 ml de suero salino intraperitoneal al grupo 2, un líquido basado en glucosa llamado Stay Safe al 4,25% al grupo 3, y Stay Safe 4,25% más rosiglitazona oral (20 mg/kg/día) al grupo 4, durante tres semanas.

Los resultados han concluido que el grupo tratado con agonistas de los receptores PPAR-γ y el grupo control presentaron una membrana peritoneal con mucho menor grosor que el grupo que había recibido Stay Safe. Es decir, se había reducido la inflamación, con lo que los científicos de la REDinREN han podido demostrar con su investigación que los agonistas PPAR-γ tienen un efecto antiinflamatorio.

Los autores han hallado igualmente que la rosiglitazona tiene un efecto antiapoptótico. Es decir, también frena la muerte celular programada que inducen los líquidos de la diálisis peritoneal. Pero posiblemente uno de los hallazgos más importantes es el efecto antiacumulativo de productos de glicación avanzada observado en el grupo que recibió rosiglitazona, productos que son tremendamente tóxicos para los tejidos.

Esta investigación abre las puertas a la utilización de otros productos para disminuir el daño peritoneal inducido por los líquidos de diálisis peritoneal y aumentar la longevidad de la membrana peritoneal. Añadir medicamentos con este fin ha sido hasta ahora muy poco utilizado por la comunidad científica mundial y haciéndolo aumentaría la vida útil de dicha membrana y el paciente renal crónico podría estar más tiempo sobreviviendo gracias a la diálisis peritoneal. Esta estrategia, el añadir fármacos con este fin, ha sido muy poco utilizada por la comunidad científica mundial.


► Laboratory Investigation 2010;90:1517–1532
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