Short-Term Monotherapy in HIV-Infected Patients with a Virus Entry Inhibitor Against the gp41 Fusion Peptide — Sci TM

Sci Transl Med 22 December 2010:
Vol. 2, Issue 63, p. 63re3
DOI: 10.1126/scitranslmed.3001697

* Reports

Short-Term Monotherapy in HIV-Infected Patients with a Virus Entry Inhibitor Against the gp41 Fusion Peptide

1. Wolf-Georg Forssmann1,2,3,
2. Yu-Han The1,
3. Matthias Stoll1,
4. Knut Adermann1,2,3,
5. Uwe Albrecht4,
6. Kleomenis Barlos5,6,
7. Annette Busmann1,2,
8. Angeles Canales-Mayordomo7,
9. Guillermo Giménez-Gallego7,
10. Jochen Hirsch1,2,3,
11. Jesus Jiménez-Barbero7,
12. Dirk Meyer-Olson1,
13. Jan Münch8,
14. Javier Pérez-Castells9,
15. Ludger Ständker1,
16. Frank Kirchhoff8,* and
17. Reinhold E. Schmidt1

+ Author Affiliations

1. 1Department of Immunology and Rheumatology, Hannover Medical University, Carl-Neuberg-Strasse 1, D-30625 Hannover, Germany.
2. 2VIRO Pharmaceuticals GmbH & Co. KG, Feodor-Lynen-Strasse 31, D-30625 Hannover, Germany.
3. 3Pharis Biotec GmbH, 30625 Hannover, Germany.
4. 4Mediconomics GmbH, Misburger-Strasse 81b, D-30625 Hannover, Germany.
5. 5Department of Chemistry, University of Patras, GR-26500 Rion-Patras, Greece.
6. 6CBL-Patras, 26333 Patras, Greece.
7. 7Departamento de Biología Físico-Química, Centro de Investigaciones Biológicas, Consejo Superior de Investigaciones Científicas, E-28040 Madrid, Spain.
8. 8Institute of Molecular Virology, University Hospital of Ulm, Meyerhofstrasse 1, D-89081 Ulm, Germany.
9. 9Departamento de Química, Facultad de Farmacia, Universidad San Pablo CEU, E-28664 Madrid, Spain.

1. *To whom correspondence should be addressed. E-mail: frank.kirchhoff@uni-ulm.de

Abstract

To infect host cells, most enveloped viruses must insert a hydrophobic fusion peptide into the host cell membrane. Thus, fusion peptides may be valuable targets for developing drugs that block virus entry. We have shown previously that a natural 20-residue fragment of α1-antitrypsin, designated VIRus-Inhibitory Peptide (VIRIP), that binds to the gp41 fusion peptide of HIV-1 prevents the virus from entering target cells in vitro. Here, we examine the efficacy of 10-day monotherapy with the optimized VIR-576 derivative of VIRIP in treatment-naïve, HIV-1–infected individuals with viral RNA loads of ≥10,000 copies per ml. We report that at the highest dose (5.0 grams per day), intravenous infusion of VIR-576 reduced the mean plasma viral load by 1.23 log10 copies per ml without causing severe adverse effects. Our results are proof of concept that fusion peptide inhibitors suppress viral replication in human patients, and offer prospects for the development of a new class of drugs that prevent virus particles from anchoring to and infecting host cells.

Footnotes

* Citation: W.-G. Forssmann, Y.-H. The, M. Stoll, K. Adermann, U. Albrecht, K. Barlos, A. Busmann, A. Canales-Mayordomo, G. Giménez-Gallego, J. Hirsch, J. Jiménez-Barbero, D. Meyer-Olson, J. Münch, J. Pérez-Castells, L. Ständker, F. Kirchhoff, R. E. Schmidt, Short-Term Monotherapy in HIV-Infected Patients with a Virus Entry Inhibitor Against the gp41 Fusion Peptide. Sci. Transl. Med. 2, 63re3 (2010).

* Copyright © 2010, American Association for the Advancement of Science
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SIDA
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Diseñan un fármaco capaz de frenar la entrada del VIH en las células

JANO.es y agencias · 23 Diciembre 2010 12:39

El tratamiento se basa en el derivado de una pequeña proteína o péptido que el organismo produce, probablemente para defenderse de otros virus a los que lleva expuesto miles de años.




Recreación del efecto del fármaco, que envuelve el extremo del virus y evita que infecte la célula./Imagen: CSIC


Un equipo internacional, con participación de científicos del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), ha diseñado un nuevo fármaco capaz de bloquear con eficacia la entrada del VIH en las células que va a infectar, según informa el propio CSIC.

El tratamiento, probado con éxito en ensayos clínicos I y II en humanos, está basado en el derivado de una pequeña proteína o péptido que el propio organismo produce, probablemente para defenderse de otros virus a los que lleva expuesto miles de años. Los resultados del trabajo aparecen publicados en el último número de Science Translational Medicine.

Tras identificar en la sangre este péptido, denominado VIRIP, y observar que impedía que el VIH inyectase su contenido a través de la membrana celular, los científicos comprobaron que por sí solo no servía como medicamento por su escasa eficacia. Para resolver este problema, sintetizaron unas 600 variantes de VIRIP hasta que dieron con una, denominada VIR-576, con una eficacia similar a otros medicamentos contra el sida y con apenas efectos secundarios.

“Lo que hicimos fue aumentar la potencia a un péptido que todos tenemos en el organismo para defendernos de determinados ataques virales y que, en su forma natural, no es suficientemente activo para protegernos de la infección por VIH”, explica el investigador del CSIC y coordinador del equipo español que ha participado en el estudio, Guillermo Giménez, que trabaja en el Centro de Investigaciones Biológicas del CSIC.

Para entrar en la célula e infectarla, el virus del sida necesita introducir en la membrana el extremo de una proteína denominada gp41. Lo que hace el VIR-576 es adherirse al extremo de esta proteína e impedir que entre en contacto con la membrana de la célula. “El fármaco envuelve la punta de una especie de arpón que el virus clava en la célula que va a infectar. Como la punta del arpón no puede ser alterada por el virus, éste no puede encontrar fácilmente atajos para hacerse inmune a VIR-576 y pierde, por tanto, su capacidad de infectar”, aclara Giménez.


Resultados alentadores del estudio

Los ensayos clínicos en fase I y II se llevaron a cabo en 18 pacientes infectados de VIH-1, que fueron tratados durante 10 días con tres dosis diferentes de VIR-576 al día. Según las pruebas, los pacientes con la dosis más alta vieron reducidos los niveles del virus en la sangre y toleraron bien el medicamento. Los pacientes apenas sufrieron efectos secundarios; únicamente hubo algunos casos de alergia en la piel, estreñimiento o dolor de cabeza.

El trabajo, según los investigadores, supone un avance relevante, ya que el virus del sida está encontrando diversas vías para zafarse de la acción de los medicamentos que con más frecuencia se usan actualmente para tener controlados los niveles en sangre una vez infectado el organismo. Además, como el nuevo fármaco no necesita entrar en la célula para actuar frente al virus, se reducen los efectos secundarios para el paciente.

Hoy por hoy, el nuevo tratamiento resulta caro aún, su fabricación es muy laboriosa y debe ser administrado por vía intravenosa. Por ello, los investigadores trabajan ahora en la búsqueda de una molécula pequeña que imite el funcionamiento de VIR-576, pero que tenga la ventaja de administrarse oralmente.


► Sci Transl Med 22 December 2010; Vol. 2, Issue 63, p. 63re3
Short-Term Monotherapy in HIV-Infected Patients with a Virus Entry Inhibitor Against the gp41 Fusion Peptide — Sci TM

► Animación sobre el funcionamiento del fármaco
animacion2.swf (Objeto application/x-shockwave-flash)

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