10.1016/j.chom.2010.11.004
Referred to by: Keeping Viruses in Chk: DNA Damage Signa...
[Cell Host and Microbe - Keeping Viruses in Chk: DNA Damage Signaling Puts the Brakes on Transformation]
Authors
Pavel A. Nikitin, Christopher M. Yan, Eleonora Forte, Alessio Bocedi, Jason P. Tourigny, Robert E. White, Martin J. Allday, Amee Patel, Sandeep S. Dave, William Kim, Katherine Hu, Jing Guo, David Tainter, Elena Rusyn, Micah A. LuftigSee AffiliationsHint: Rollover Authors and Affiliations Department of Molecular Genetics and Microbiology, Center for Virology, Duke University School of Medicine, Durham, NC 27712, USA Department of Virology, Faculty of Medicine, Imperial College London, Norfolk Place, London W2 1PG, UK Duke Institute for Genome Sciences and Policy, Duke University, Durham, NC 27712, USA Corresponding author These authors contributed equally to this work Present address: Division of Infectious Diseases, Department of Internal Medicine, University of Utah, Salt Lake City, UT 84132, USA
Highlights
•Latent EBV infection of primary B cells activates a DNA damage response (DDR)
•The DDR is highest in EBV-infected rapidly proliferating B cells
•DDR kinases ATM and Chk2 suppress EBV B cell transformation early in infection
•Latent viral oncoprotein EBNA3C-dependent attenuation of DDR allows transformation
Summary
Epstein-Barr virus (EBV), an oncogenic herpesvirus that causes human malignancies, infects and immortalizes primary human B cells in vitro into indefinitely proliferating lymphoblastoid cell lines, which represent a model for EBV-induced tumorigenesis. The immortalization efficiency is very low, suggesting that an innate tumor suppressor mechanism is operative. We identify the DNA damage response (DDR) as a major component of the underlying tumor suppressor mechanism. EBV-induced DDR activation was not due to lytic viral replication, nor did the DDR marks colocalize with latent episomes. Rather, a transient period of EBV-induced hyperproliferation correlated with DDR activation. Inhibition of the DDR kinases ATM and Chk2 markedly increased transformation efficiency of primary B cells. Further, the viral latent oncoprotein EBNA3C was required to attenuate the EBV-induced DDR. We propose that heightened oncogenic activity in early cell divisions activates a growth-suppressive DDR that is attenuated by viral latency products to induce cell immortalization.
Cell Host and Microbe - An ATM/Chk2-Mediated DNA Damage-Responsive Signaling Pathway Suppresses Epstein-Barr Virus Transformation of Primary Human B Cells
ONCOLOGÍA
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Descubren cómo actúan las células para impedir que un virus común cause cáncer
JANO.es y agencias · 17 Diciembre 2010 10:33
El hallazgo podría traducirse en nuevas terapias para pacientes con sistemas inmunitarios débiles y que necesitan protección frente al virus de Epstein-Barr.
Virus de Epstein-Barr./Wikimedia Commons-Liza Gross
Científicos del Instituto del Cáncer de Duke, Estados Unidos, han descubierto una ruta que las células infectadas emplean para eliminar las infecciones por el virus de Epstein-Barr (EBV). Este hallazgo, publicado en la revista Cell Host and Microbe, posee implicaciones para la comprensión de la respuesta humana antes los virus cancerígenos.
"Hemos descubierto una importante ruta bioquímica que la célula huésped infectada activa para impedir que un virus oncogénico cause la aparición del cáncer”, explica Micah Luftig, uno de los autores principales del estudio e investigador en el instituto norteamericano.
El grupo de Luftig aprendió cómo supera el virus Epstein-Barr la respuesta de la célula. "Estos hallazgos podrían traducirse en terapias beneficiosas para los pacientes que no dispongan de sistemas inmunitarios fuertes y que precisen de protección frente a la amenaza de una infección por EBV”, subraya Luftig.
Este trabajo se basa en la hipótesis de que la célula detecta que el virus trata de tomar el control. “Cuando se activa esta respuesta de estrés oncogénico, se mantiene el virus a raya, ahora sabemos la razón", indican los autores.
Papel clave ante el estrés oncogénico
El equipo de Luftig identificó dos enzimas, denominadas kinasas, que desempeñaban un papel clave en la mediación de esta respuesta de estrés oncogénico y colaboran para impedir la proliferación descontrolada de linfocitos tipo B, denominada inmortalización. Cuando los científicos bloquearon las kinasas de ATM y Chk2, la proliferación descontrolada arrojó diez veces más células infectadas.
Esta próspera expansión de las células está relacionada con varios tipos de cáncer, entre los que figura el desorden linfoproliferativo postransplante, por el cual un paciente sometido a una operación de transplante sufre la aparición de linfoma debido a la proliferación de los linfocitos tipo B, así como linfomas de linfocitos B asociados al VIH.
Según Luftig, "este descubrimiento puede arrojar luz sobre todos los casos de agentes oncogénicos activados, que podrían desencadenar el proceso de formación de tumores”.
Cerca del 20% de todos los cánceres humanos están causados por agentes infecciosos y alrededor del 80% de dichas infecciones son de origen vírico". Otro ejemplo de infección vírica que desemboca en un cáncer es el virus del papiloma humano, implicado en el cáncer cervical.
Las consecuencias del virus
Cerca del 90% de la población resulta infectada, en algún momento de sus vidas, por el EBV, generalmente sin efectos perjudiciales para la salud. Pero quienes tienen sus sistemas inmunitarios debilitados, como los receptores de trasplantes de órganos o los infectados por el VIH, presentan un mayor riesgo de que se desarrolle el cáncer debido a este virus.
La infección por el virus Epstein-Barr puede presentar distintos desarrollos y consecuencias en cada paciente. En los niños de 4 a 5 años de edad, una primera infección por este virus podría causar una enfermedad leve, pero si esta primera infección se produjese durante la adolescencia, el paciente podría sufrir mononucleosis, con una gran fatiga y otros síntomas.
En los pacientes con un sistema inmunitario debilitado, el virus puede provocar perjuicios mucho mayores y causar la aparición de formas de linfoma.
Cell Host & Microbe, Volume 8, Issue 6, 510-522, 16 December 2010
Cell Host and Microbe - An ATM/Chk2-Mediated DNA Damage-Responsive Signaling Pathway Suppresses Epstein-Barr Virus Transformation of Primary Human B Cells
Instituto del Cáncer de Duke
Duke Cancer Institute :: The Promise of Research - The Power of Healing.
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