Cancer Cell - TGF-β Receptor Inhibitors Target the CD44high/Id1high Glioma-Initiating Cell Population in Human Glioblastoma

TGF-β Receptor Inhibitors Target the CD44high/Id1high Glioma-Initiating Cell Population in Human Glioblastoma

Cancer Cell, Volume 18, Issue 6, 655-668, 14 December 2010
Copyright © 2010 Elsevier Inc. All rights reserved.
10.1016/j.ccr.2010.10.023

Referred to by: The Ids Have It
Authors
Judit Anido, Andrea Sáez-Borderías, Alba Gonzàlez-Juncà, Laura Rodón, Gerard Folch, Maria A. Carmona, Rosa M. Prieto-Sánchez, Ignasi Barba, Elena Martínez-Sáez, Ludmila Prudkin, Isabel Cuartas, Carolina Raventós, Francisco Martínez-Ricarte, M. Antonia Poca, David García-Dorado, Michael M. Lahn, Jonathan M. Yingling, Jordi Rodón, Juan Sahuquillo, José Baselga, Joan Seoanesend [email: jseoane@vhio.net ]



Vall d'Hebron Institute of Oncology, Barcelona 08035, Spain Cardiovascular Program Pathology Program Department of Neurosurgery, Vall d'Hebron University Hospital Research Institute, Barcelona 08035, Spain Eli Lilly and Co., Indianapolis, IN 46225, USA Autonomous University of Barcelona, Cerdanyola del Vallès 08193, Spain Institució Catalana de Recerca i Estudis Avançats (ICREA), Barcelona 08010, Spain Corresponding author

* Highlights
* The inhibition of the TGF-β pathway induces the repression of Id1 and Id3 in GBM
* CD44 and Id1 are markers of GICs and confer poor prognosis in GBM
* TGF-β inhibitors target CD44high/Id1high GICs through the repression of Id1 and Id3
* TGF-β inhibitors prevent tumor initiation

Summary

Glioma-initiating cells (GICs), also called glioma stem cells, are responsible for tumor initiation, relapse, and therapeutic resistance. Here, we show that TGF-β inhibitors, currently under clinical development, target the GIC compartment in human glioblastoma (GBM) patients. Using patient-derived specimens, we have determined the gene responses to TGF-β inhibition, which include inhibitors of DNA-binding protein (Id)-1 and -3 transcription factors. We have identified a cell population enriched for GICs that expresses high levels of CD44 and Id1 and tend to be located in a perivascular niche. The inhibition of the TGF-β pathway decreases the CD44high/Id1high GIC population through the repression of Id1 and Id3 levels, therefore inhibiting the capacity of cells to initiate tumors. High CD44 and Id1 levels confer poor prognosis in GBM patients.
Cancer Cell - TGF-β Receptor Inhibitors Target the CD44high/Id1high Glioma-Initiating Cell Population in Human Glioblastoma




ONCOLOGÍA
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Investigadores del Vall d’Hebron identifican las células de un tumor responsables del inicio del cáncer

JANO.es · 14 Diciembre 2010 10:54

El equipo también ha observado que un fármaco resulta útil para eliminar estas células iniciadoras y minimizar, así, la potencial resistencia a la quimioterapia convencional.


Glioma en el lóbulo parietal izquierdo./Wikimedia Commons-Mikhail Kalinin

El grupo de investigación del Vall d'Hebron Institut d'Oncologia (VHIO), en Barcelona, liderado por el Dr. Joan Seoane, IP del grupo de Expresión Génica y Cáncer del VHIO y profesor ICREA, ha conseguido identificar marcadores que indican cuáles son las células iniciadoras de un tumor y, por lo tanto, cuáles son las células con capacidad para regenerarlo.

El estudio se ha centrado concretamente en el glioma, el tumor maligno cerebral más frecuente, y sus resultados se han publicado hoy en la revista Cancer Cell. El estudio consigue identificar de entre todas las células del glioma cuáles son las iniciadoras del tumor (GIC) y, por lo tanto, cuáles tendrán capacidad de desarrollar un tumor y regenerarlo tras un tratamiento quirúrgico. "Es como si se tratara de una mala hierba", compara el Dr. Joan Seoane, responsable del estudio. Y aclara: "si la cortamos de raíz pero el bulbo persiste, la hierba volverá a crecer". Los tumores son heterogéneos en su interior. No todas las células son iguales, ni todas tienen el mismo potencial maligno, de manera que identificarlas es fundamental para diseñar las estrategias terapéuticas.

En este caso, el estudio ha conseguido identificar estas células, que presentan elevados niveles de las proteínas CD44 y Id1. "Esto puede tener repercusión en muchos tratamientos", señala el Dr. Seoane. "Si somos capaces de identificar y marcar las células responsables de una recurrencia -indica-, podemos determinar qué tratamientos eliminan o no estas células".

Fármaco contra la resistencia a la quimioterapia

Este equipo ha ido más allá y también ha observado que un fármaco en estudio es capaz de eliminar estas células malignas -los inhibidores de la hormona TGF-beta-. "Nuestro estudio identifica cuáles son estos bulbos, dónde se encuentran y qué fármaco es efectivo contra ellos", afirma el Dr. Seoane. Estos fármacos, que se encuentran en ensayo clínico en la Unidad de Investigación en Terapia Molecular del Cáncer-La Caixa del VHIO, tendrían, pues, capacidad para minimizar la recurrencia y la potencial resistencia al tratamiento de quimioterapia convencional.

Los hallazgos del estudio se han validado utilizando ratones que reproducen el tumor del paciente. Las células del tumor de un paciente se inoculan en un ratón y se induce un tumor similar para poderlo tratar. Las células tratadas se inoculan en un segundo ratón y se evidencia que el tumor ya no vuelve a crecer. Esto demuestra que se ha eliminado la capacidad de las células de regenerar el tumor y, por lo tanto, de hacer recurrencias. Además, los hallazgos se han corroborado con muestras de pacientes tratados con el fármaco.


Cancer Cell, Volume 18, Issue 6, 655-668, 14 December 2010
Cancer Cell - TGF-β Receptor Inhibitors Target the CD44high/Id1high Glioma-Initiating Cell Population in Human Glioblastoma

VHIO
VHIO. Vall d'hebron. Institut d'Oncologia
VHIO. Vall d'hebron. Institut d'Oncologia

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