Diabetes Drug Avandia Ups Heart Risk, Reviews Conclude
Two studies published in advance of FDA hearing on drug's fate
HealthDay
Monday, June 28, 2010
MONDAY, June 28 (HealthDay News) -- According to data pooled from several large clinical trials, the diabetes drug Avandia does raise the odds of having a heart attack, bolstering the argument that the drug's risks might outweigh its benefits in people with type 2 diabetes.
Avandia did not, however, show an increased risk for death from cardiovascular disease, said the authors of a meta-analysis appearing in the June 28 online issue of the Archives of Internal Medicine.
A second study, this one appearing in a companion publication, the June 28 online issue of the Journal of the American Medical Association (JAMA), found that, in patients over the age of 65, taking rosiglitazone (Avandia) carried a higher risk for stroke, heart failure and all-cause death when compared to a similar medication known as pioglitazone (Actos).
Both papers are being published online in advance of a U.S. Food and Drug Administration advisory panel that is set to convene in July to recommend the fate of this best-selling medication.
Whether or not these new results will sway the committee remains to be seen.
"I think it's pretty compelling scientifically to have both of these studies in advance of the FDA advisory panel meeting, but advisory panels have been very reluctant to take drugs off the market," said Dr. Steve Nissen, lead author of the Archives analysis and chair of the department of cardiovascular medicine at The Cleveland Clinic. "And it's very hard for clinicians who are used to using drugs to say they've been doing the wrong thing. Clinical inertia is a very big problem in medicine."
According to background information in the study, Nissen has received payments from various pharmaceutical companies but has contributed all the monies to charity.
Dr. Kirk Garratt, clinical director of interventional cardiovascular research at Lenox Hill Hospital in New York City, conceded that "it doesn't look good for rosiglitazone," yet also stated that the FDA "most of the time puts out some kind of warning. I doubt that the risk associated with this drug will be felt to be sufficiently bad that it would warrant taking it off the market."
In 2007, an FDA advisory committee stated that Avandia did increase the risk of heart attacks but fell short of recommending pulling it off pharmacy shelves.
In February of this year, the FDA said it was still reviewing documents concerning Avandia and wasn't ready to make any decisions on the drug.
Avandia was first approved by the FDA in 1999 to treat high blood sugar in people with type 2 diabetes.
Suggestions of heart problems first emerged in 2007. Since then, several additional studies have pointed to an increased risk of heart attack, although some research actually pointed to a benefit.
Amid all this controversy, a 2004 court settlement forced GlaxoSmithKline, the maker of Avandia, to make all clinical trial results public.
Nissen and his colleagues searched those results and two other databases, ultimately identifying 56 randomized, controlled trials involving a total of more than 35,500 patients.
Combining data from all these trials revealed that Avandia increased the risk of heart attack by 28 percent to 39 percent, but not the risk of cardiovascular mortality.
Given that cardiovascular disease is already the leading killer of people with type 2 diabetes, the increased risk is significant, the authors stated.
The authors of the JAMA study scoured pharmaceutical records on almost 227,600 Medicare patients participating in the Medicare Part D drug plan. They determined that Avandia increased the risk of heart attacks, stroke or all-cause death when compared with Actos.
The lead author of that report is David Graham, a researcher with the Center for Drug Evaluation and Research, which is part of the FDA. Graham was one of the first government scientists to point out the heart dangers of rofecoxib (Vioxx), a cox-2 inhibitor painkiller that was pulled from the market in 2004. His team's Avandia study was funded by various governmental offices and agencies, including the FDA.
The analysis found that, compared to people taking Actos, the risk for heart failure was 25 percent higher with Avandia; the risk of stroke was 27 percent higher and the risk of all-cause death was 14 percent higher.
A higher risk for Avandia does make biological sense. Previous research has shown that the drug increases LDL, or "bad," cholesterol and may also have negative genetic effects associated with an enzyme involved in plaque ruptures in the inner linings of blood vessels.
Both Avandia and Actos, made by Takeda Pharmaceuticals, belong to the class of drugs known as thiazolidinediones.
"This group of drugs is different from most drugs we use. They are actually modifying gene expression," Garratt explained. "Whenever you're going in and fiddling with gene expression, you have to be prepared to find unexpected results."
"The best-case scenario is that rosiglitazone would be neutral and the worst case is that it increases heart failure and cardiovascular events," said Dr. Robert Scott III, an associate professor of internal medicine at Texas A&M Health Science Center College of Medicine and senior staff cardiologist at Scott & White in Temple. "All the studies to date suggest that it would be perhaps safer to pick pioglitazone."
A randomized, controlled trial, mandated by the FDA, is being conducted by GlaxoSmithKline and is in the process of recruiting patients.
SOURCES: Steven E. Nissen, M.D., chairman, department of cardiovascular medicine, The Cleveland Clinic; Robert Scott III, M.D., Ph.D., associate professor, internal medicine, Texas A&M Health Science Center College of Medicine, and senior staff cardiologist, Scott & White, Temple; Kirk Garratt, M.D., clinical director, interventional cardiovascular research, Lenox Hill Hospital, New York City; June 28, 2010, Archives of Internal Medicine, online; June 28, 2010, Journal of the American Medical Association, online
HealthDay
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http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/news/fullstory_100467.html
Reseñas concluyen que Avandia aumenta el riesgo cardiaco
Publican dos estudios como avance de la audiencia de la FDA sobre el destino del fármaco
Traducido del inglés: lunes, 28 de junio, 2010
LUNES, 28 de junio (HealthDay News/DrTango) -- Según datos reunidos de varios ensayos clínicos de gran tamaño, Avandia, un medicamento para la diabetes aumenta las probabilidades de ataque cardiaco, lo que fortalece el argumento de que los riesgos del fármaco podrían superar sus beneficios en pacientes de diabetes tipo 2.
Sin embargo, Avandia no mostró un mayor riesgo de muerte por enfermedad cardiovascular, afirmaron los autores de un metaanálisis que aparece en la edición en línea del 28 de junio de Archives of Internal Medicine.
Otro estudio que aparece en otra revista, la edición en línea del 28 de junio de Journal of the American Medical Association (JAMA), encontró que en pacientes mayores de 65 años, tomar rosiglitazona (Avandia) conllevaba un mayor riesgo de accidente cerebrovascular, insuficiencia cardiaca y muerte por todas las causas cuando se comparaba con un fármaco similar conocido como pioglitazona (Actos).
Ambos artículos se publican antes de un panel asesor de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de EE. UU., que planifica reunirse en julio para recomendar el destino del medicamento, que es un gran éxito de ventas.
Todavía está por verse si estos nuevos resultados influenciarán al comité.
"Creo que es bastante convincente desde el punto de vista científico que los estudios estén disponibles antes de la reunión del panel asesor de la FDA, pero los paneles asesores se han mostrado muy reacios a retirar fármacos del mercado", comentó el Dr. Steve Nissen, autor líder del análisis publicado en Archives, y presidente del departamento de medicina cardiovascular de la Clínica Cleveland. "Y para los médicos que están acostumbrados a usar unos fármacos, es muy duro decir que han estado haciendo algo incorrecto. En medicina, la inercia clínica es un gran problema".
Nissen, junto a la American Diabetes Association y a la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes, no considera que Avandia deba permanecer en el mercado.
Según la información de respaldo del estudio, Nissen ha recibido pagos de varias compañías farmacéuticas, pero ha donado todo el dinero a fines caritativos.
El Dr. Kirk Garratt, director clínico de investigación cardiovascular de la intervención del Hospital Lenox Hill en la ciudad de Nueva York, concurrió en que "parece que no le irá bien a rosiglitazona", pero también declaró que la FDA "la mayoría de las veces emite alguna advertencia. Dudo que el riesgo asociado con el fármaco se considerará suficientemente malo para ameritar que se retire del mercado".
En 2007, un comité asesor de la FDA declaró que Avandia aumentaba el riesgo de ataques cardiacos, pero no llegó a recomendar que se retirara de las farmacias.
En febrero de este año, la FDA apuntó que seguía revisando los documentos sobre Avandia, pero que no estaba lista para tomar ninguna decisión sobre el fármaco.
Avandia fue aprobada por primera vez en 1999 por la FDA para tratar la glucemia alta en pacientes de diabetes tipo 2.
En 2007, emergieron por primera vez insinuaciones de problemas cardiacos. Desde entonces, varios estudios adicionales han señalado un aumento en el riesgo de ataque cardiaco, aunque algunas investigaciones apuntaban a que en realidad existía un beneficio.
En medio de toda esta controversia, una decisión judicial obligó en 2004 a GlaxoSmithKline, fabricante de Avandia, a publicar todos los resultados de los ensayos clínicos.
Nissen y colegas investigaron dichos resultados y dos bases de datos más, identificando en última instancia a 56 ensayos aleatorios en que participó un total de más de 35,500 pacientes.
La combinación de datos de todos los ensayos reveló que Avandia aumentaba el riesgo de ataque cardiaco entre 28 y 39 por ciento, pero no el riesgo de mortalidad cardiovascular.
Dado que la enfermedad cardiovascular ya es la principal causa de muerte de los pacientes de diabetes tipo 2, el aumento en el riesgo es significativo, aseguraron los autores.
Los autores del estudio de JAMA revisaron los expedientes farmacéuticos de casi 227,600 pacientes de Medicare que participaban en el plan farmacéutico de la Parte D de Medicare. Determinaron que Avandia aumentaba el riesgo de ataques cardiacos, accidentes cerebrovasculares o muerte por todas las causas, en comparación con Actos.
El autor principal de ese informe es David Graham, investigador del Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos, parte de la FDA. Graham fue uno de los primeros científicos gubernamentales en apuntar a los peligros cardiacos del rofecoxib (Vioxx), un analgésico inhibidor de la cox-2 que se retiró del mercado en 2004. El estudio de su equipo sobre Avandia fue financiado por varias instituciones y agencias gubernamentales, entre ellas la FDA.
El análisis encontró que, en comparación con las personas que tomaban Actos, el riesgo de insuficiencia cardiaca era 25 por ciento mayor, el de accidente cerebrovascular 27 por ciento más elevado, y que había un aumento de 14 por ciento de mortalidad por todas las causas, entre las personas que tomaban Avandia.
Que Avandia conlleve un mayor riesgo tiene sentido biológico. Investigaciones anteriores han mostrado que el fármaco aumenta el colesterol LDL o "malo", y que también podría tener efectos genéticos negativos asociados con una enzima que participa en las rupturas de placa en el revestimiento interior de los vasos sanguíneos.
Tanto Avandia como Actos, fabricados por Takeda Pharmaceuticals, pertenecen a una clase de medicamentos conocida como tiazolidinedionas.
"Este grupo de fármacos es distinto a la mayoría de medicamentos que utilizamos. En realidad modifican la expresión genética", explicó Garratt. "Cuando se modifica la expresión genética, hay que estar preparado para encontrarse con resultados inesperados".
"El mejor caso sería que la rosiglitazona sea neutral, y el peor que aumente la insuficiencia cardiaca y los eventos cardiovasculares", apuntó el Dr. Robert Scott III, profesor asociado de medicina interna del Colegio de Medicina del Centro de Ciencias de la Salud Texas A&M, y cardiólogo de planta principal de Scott y White, en Temple. "Todos los estudios hasta ahora sugieren que tal vez sea más seguro apostar por la pioglitazona".
GlaxoSmithKline está llevando a cabo un ensayo aleatorio y controlado ordenado por la FDA, actualmente en el proceso de reclutar pacientes.
Artículo por HealthDay, traducido por Hispanicare
FUENTES: Steven E. Nissen, M.D., chairman, department of cardiovascular medicine, The Cleveland Clinic; Robert Scott III, M.D., Ph.D., associate professor, internal medicine, Texas A&M Health Science Center College of Medicine, and senior staff cardiologist, Scott & White, Temple; Kirk Garratt, M.D., clinical director, interventional cardiovascular research, Lenox Hill Hospital, New York City; June 28, 2010, Archives of Internal Medicine, online; June 28, 2010, Journal of the American Medical Association, online
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