Estudio MESA
Marcadores inflamatorios, albuminuria e insuficiencia cardíaca congestiva
Los marcadores de inflamación y la albuminuria son factores predictivos de insuficiencia cardíaca congestiva, independientemente de las variables convencionales de riesgo y de la aparición de infarto de miocardio.
Dres. Bahrami H, Bluemke DA, Lima JA y colaboradores
SIIC
Journal of the American College of Cardiology 51(18):1775-1783, May 2008
Introducción
A pesar de que el índice de mortalidad cardiovascular ha descendido en los últimos años, la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) sigue siendo una de las principales causas de morbimortalidad y su prevalencia sigue en aumento en los EE.UU. La edad, el sexo masculino, la hipertrofia del ventrículo izquierdo (HVI), la diabetes (DBT), la enfermedad valvular, la hipertensión, el infarto de miocardio (IM), la disfunción del ventrículo izquierdo (VI) y la obesidad son algunos de los factores que se asocian con la aparición de ICC. El último factor mencionado es de gran importancia, ya que la frecuencia de obesidad es cada vez más alta en todo el mundo. De hecho, debido a que la dislipidemia y la hipertensión son trastornos cada vez mejor controlados, la obesidad y la resistencia a la insulina (RI) seguramente pasarán a ser factores cruciales en el futuro.
El síndrome metabólico (SM), caracterizado por la obesidad abdominal, la hipertensión, los trastornos en el metabolismo de la glucosa, la dislipidemia y la albuminuria, se asocia con disfunción del VI, con ICC y con otros eventos cardiovasculares. Asimismo, el estado de inflamación crónica presente en los pacientes con SM podría contribuir en la aparición de ICC, independientemente de la obesidad o de la RI. La DBT y la RI son alteraciones comunes en los pacientes con ICC, sean obesos o no. Empero, todavía no se conoce con precisión el riesgo que confiere cada uno de estos elementos.
En esta investigación, los autores analizaron las asociaciones independientes entre el SM, los marcadores de inflamación, la albuminuria y la RI en la aparición de ICC sintomática en una población étnicamente diversa. Además, estudiaron si la relación entre la obesidad y la ICC puede ser explicada mediante estos nuevos marcadores inflamatorios y metabólicos de riesgo.
Métodos
El Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) fue una investigación multicéntrica que abarcó 6 814 hombres y mujeres de 45 a 84 años: 38% de raza blanca, 28% afroamericanos, 22% hispanos y 12% chinos. Los participantes fueron reclutados entre 2000 y 2002 en 6 comunidades de EEUU. Se excluyeron los sujetos con enfermedad cardiovascular.
Los participantes completaron cuestionarios estandarizados que permitieron conocer la presencia del hábito de fumar y la medicación utilizada. Se calculó el índice de masa corporal (IMC) y se definió obesidad en presencia de un IMC de 30 kg/m2 o más, mientras que se consideró sobrepeso a un IMC de 25 a 30 kg/m2. Se diagnosticó hipertensión en los pacientes con valores de presión arterial de 140/90 mm Hg o más altos (o en los individuos tratados con fármacos antihipertensivos) y DBT en aquellos con una glucemia en ayunas de más de 126 mg/dl (o en los individuos tratados con hipoglucemiantes).
Al inicio del estudio, se determinaron las concentraciones de glucemia y de insulinemia en ayunas. La RI se calculó a partir del modelo de la homeostasis (HOMA). También se analizaron los niveles de creatinina urinaria y de albúmina en orina. Los participantes se clasificaron en tres grupos según el cociente entre la albúmina urinaria y la creatinina (CAUC): normal, CAUC por debajo de 30; microalbuminuria, CAUC de 30 a 300 y macroalbuminuria, CAUC de más de 300.
Se aplicaron los criterios del Adult Treatment Panel III (APT III) para diagnosticar el SM. En sangre se determinó la concentración de la proteína C reactiva (PCR), de la interleuquina (IL) 6 y del fibrinógeno como marcadores de inflamación sistémica y se efectuó resonancia magnética nuclear para conocer la estructura y la función del VI. Además, en todos los participantes se evaluó la presencia de HVI según los hallazgos electrocardiográficos.
Los participantes fueron seguidos durante 4 años (mediana), lo que representa 25 107 personas/años de observación. Fueron contactados cada 6 a 9 meses para conocer la evolución clínica; se revisaron las historias clínicas para confirmar la información y para obtener más detalles en relación con la frecuencia de los eventos cardiovasculares.
El criterio principal de valoración fue la aparición de ICC sintomática en función del diagnóstico establecido por el profesional, de la medicación indicada, de la presencia de edema o congestión pulmonar en la radiografía de tórax y por la dilatación o la disfunción del VI.
Se aplicó la transformación logarítmica a los valores de la insulina, del índice HOMA y de las concentraciones de IL-6 y de PCR. La asociación entre los factores de riesgo y la aparición de ICC se evaluó con tres modelos de riesgo proporcional de Cox: sin ajuste, con ajuste según los factores convencionales de riesgo y según estos factores y la función del VI al inicio. Los resultados de los modelos de Cox se expresan en hazard ratio (HR).
Resultados
Setenta y nueve de los 6 814 sujetos presentaron ICC durante el seguimiento, con un índice de incidencia de 3.1 por 1 000 personas/año. Los pacientes que tuvieron ICC fueron de más edad y por lo general hombres, fumadores, hipertensos, obesos y diabéticos. El riesgo absoluto de ICC fue de 10 por 1 000 en los pacientes sin obesidad y de 16 por 1 000 en los sujetos obesos (riesgo atribuible [RA] de 6 por 1 000). Los RA correspondientes a la hipertensión y a la DBT fueron de 11 por 1 000 y de 19 por 1 000, respectivamente. Veintiséis de los 79 pacientes que presentaron ICC durante el seguimiento tuvieron un IM; 3 de los 79 presentaron IM después del diagnóstico de la ICC.
El 34.7% (n = 2 362) presentó SM al inicio. En los modelos sin ajuste, los pacientes que reunieron los criterios del ATP III de SM tuvieron un riesgo sustancialmente mayor de ICC (HR de 2.04). El riesgo absoluto de ICC fue de 17 por 1 000 en los individuos con SM y de 9 por 1 000 en los sujetos sin este síndrome (RA de alrededor de 9 por 1 000). Los niveles séricos de triglicéridos y de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad no fueron factores predictivos significativos de riesgo de ICC.
Los marcadores de inflamación predijeron significativamente la aparición de ICC; la concentración de IL-6 fue el marcador de mayor valor predictivo (HR de 1.84). El RA de ICC fue de 21 por 1 000 en los pacientes con los niveles más altos de IL-6 y de 8 por 1 000 en aquellos con una concentración de IL-6 en los tres cuartilos más bajos (RA de 13 por 1 000).
Los niveles séricos de PCR de 5 mg/dl o más se asociaron con un aumento del 87% del riesgo de ICC (HR de 1.87), con un incremento del riesgo absoluto de 10 por 1 000 a 18 por 1 000 (RA de 8 por 1 000).
La mayor concentración de glucemia en ayunas se asoció con mayor riesgo de ICC. La macroalbuminuria y la microalbuminuria también fueron factores predictivos significativos de ICC. El riesgo absoluto de ICC aumentó de 8 por 1 000 en los pacientes con CAUC normal, a 38 y 79 por 1 000 en los individuos con microalbuminuria y macroalbuminuria, respectivamente.
El 98.7% de los participantes del MESA tenían una fracción de eyección del VI (FEVI) del 50% o más alta respecto del 84.8% de los 79 sujetos que presentaron ICC. El 10.1% del total de pacientes tuvo HVI según los criterios Framingham, mientras que el 32.1% de los sujetos que presentaron ICC tuvieron HVI al inicio del estudio. La FEVI, el índice de masa del VI, el volumen de fin de diástole del VI, el volumen de fin de sístole del VI y el cociente entre la masa del VI y el volumen de fin de diástole fueron parámetros predictivos significativos de ICC. Sin embargo, la FEVI fue la variable que se asoció de manera más fuerte e independiente con la aparición de ICC.
En el modelo de variables múltiples, las concentraciones séricas de IL-6, de PCR y de fibrinógeno y la presencia de microalbuminuria y de macroalbuminuria fueron factores predictivos significativos de ICC independientemente de los factores convencionales de riesgo y de la función del VI al inicio del estudio. En cambio, el SM y los valores del modelo HOMA no se asociaron de manera significativa con la ICC, después del ajuste según la función del VI y los factores establecidos de riesgo. La glucemia y la obesidad abdominal fueron los integrantes del SM que predijeron con mayor fuerza la aparición de ICC. La albuminuria, uno de los criterios de definición del SM según la Organización Mundial de la Salud, también predijo sustancialmente la aparición de este trastorno.
Si bien la obesidad fue un parámetro predictivo significativo de ICC, el agregado de los marcadores de inflamación a cualquiera de los modelos que abarcaron el IMC se acompañó de una reducción sustancial de la asociación entre la obesidad y la ICC de reciente diagnóstico; más aun, esta asociación dejó de ser estadísticamente significativa. La inclusión de los niveles de IL-6 o de PCR se acompañó de una reducción del HR para la obesidad de 1.65 a 1.16 y a 1.38, respectivamente (p = 0.03, p = 0.53 y p = 0.18, en igual orden). Cuando se consideró el IMC en vez de la obesidad, se obtuvieron los mismos resultados.
El IM durante el seguimiento se asoció con un aumento significativo del riesgo de ICC (HR de 112.24). Esta variable redujo considerablemente el valor predictivo de la obesidad y del SM y disminuyó en menor medida el poder de predicción de los niveles de PCR. En cambio, la microalbuminuria y los niveles de PCR permanecieron asociados con la ICC. En el análisis limitado a los participantes que no tuvieron un IM durante el seguimiento, la obesidad, los marcadores de inflamación, el SM y la macroalbuminuria se asociaron de forma sustancial con la ICC.
En los modelos de variables únicas, el SM, la macroalbuminuria, la microalbuminuria, la IL-6, la PCR y el fibrinógeno fueron nuevos factores de riesgo de ICC.
Discusión
En este estudio, que abarcó una población étnicamente muy diversa y que incluyó una evaluación cuidadosa de la estructura y de la función del VI, se observó una fuerte asociación entre los marcadores inflamatorios del SM y la albuminuria con la aparición de ICC, aun después de considerar otros factores convencionales de riesgo, la disfunción del VI y el IM durante el seguimiento. Más aun, los resultados sugieren que los marcadores de inflamación podrían explicar en gran medida la relación entre la obesidad y la ICC. Los hallazgos indican que, si bien el SM se asocia fuertemente con la ICC, esta relación es esencialmente atribuible a algunos de sus componentes específicos individuales, como la hiperglucemia, la obesidad abdominal y la hipertensión, que fueron los integrantes con mayor poder predictivo. Asimismo, la inflamación participaría directamente o como un indicador de ciertas patologías subyacentes en la asociación entre la obesidad y la disfunción del VI y la ICC.
En esta investigación, la obesidad fue un factor independiente de riesgo de ICC. Sin embargo, la asociación dejó de ser significativa cuando se consideraron la función sistólica del VI o los marcadores de inflamación. En otras palabras, señalan los autores, la relación entre la obesidad y la ICC podría estar mediada por la disfunción sistólica del VI y se explicaría, al menos en parte, por la inflamación. Aunque la hiperglucemia fue un parámetro significativo de riesgo de ICC, los valores altos en el modelo HOMA no se asociaron significativamente en el análisis multivariado. La albuminuria, una variable estrechamente asociada con el metabolismo de la glucosa y un marcador de enfermedad microvascular y macrovascular, fue un fuerte factor de predicción de ICC.
Conclusiones
Los marcadores de inflamación y la albuminuria son factores predictivos de ICC, independientemente de las variables convencionales de riesgo y de la aparición de IM. Aunque el SM se asocia con mayor riesgo, la asociación depende casi con exclusividad del trastorno en el metabolismo de la glucosa, de la hipertensión, de la obesidad abdominal y del estado inflamatorio que caracteriza el síndrome. Las investigaciones futuras serán de gran ayuda para comprender la importancia de estos nuevos factores de riesgo y para establecer medidas de profilaxis.
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