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Prevención
Beneficios de la utilización de las estatinas
Revisión sobre prevención primaria y secundaria, el efecto del tratamiento sobre la evolución.
Dr. Waters DD
SIIC
American Journal of Cardiology 98(1):129-134, Jul 2006

Introducción

Varios estudios demostraron la importancia del colesterol, la dieta y su relación con la cardiopatía isquémica; no obstante, el valor de su reducción fue muy discutido hasta el final de los años 80 y principios de los 90. El papel del colesterol en la aterogénesis estaba cuestionado y se destacaba el peligro potencial de la dieta reducida en grasas. También se pensó en la posibilidad de que la reducción del colesterol pudiera incrementar la mortalidad no cardiovascular. Se puede decir que en 1992, como conclusión de una revisión de los estudios sobre reducción de los lípidos, se señaló que “el descenso de la concentración de colesterol no reduce la mortalidad y es poco probable que evite la enfermedad coronaria”.

Comprobación de la hipótesis lipídica

El estudio Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), publicado en 1994, fue fundamental debido a que dio respuesta a muchos de los interrogantes existentes. Un total de 4 444 pacientes con enfermedad coronaria e hipercolesterolemia fueron asignados a placebo o a 20 a 40 mg/día de simvastatina, con un seguimiento de 5.4 años. En el grupo de simvastatina, el colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) se redujo en un 35% y la mortalidad total en un 30% (8% versus 12%). También disminuyeron todos los otros criterios de valoración coronarios entre 30% y 40%. Los beneficios de las estatinas en pacientes con cardiopatía isquémica se confirmaron y extendieron en otros 2 estudios.

En lo que se refiere a la prevención primaria, en el West of Scotland Coronary Prevention Study se asignó aleatoriamente a 6 595 hombres de mediana edad con hipercolesterolemia a recibir placebo o 40 mg/día de pravastatina, con un seguimiento de 4.9 años. El LDLc se redujo en 26% y los criterios principales de valoración (muerte coronaria o infarto de miocardio no fatal) en 31%.

Se pueden citar varias conclusiones a partir de estos primeros estudios sobre estatinas. En primer lugar, las estatinas redujeron los eventos coronarios en pacientes con cardiopatía isquémica y niveles de colesterol normales o altos. Estos agentes también disminuyeron los eventos en prevención primaria en hombres con alto riesgo, tanto con altos niveles de LDLc como con niveles bajos de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc). Una reducción del 1% en el nivel del LDLc se asoció con una reducción de los eventos coronarios del 1%. La mortalidad se redujo en 2 estudios. Por otro lado, las estatinas tuvieron un excelente perfil de seguridad y fueron bien toleradas. La mortalidad no cardiovascular no aumentó en ninguno de los estudios. También se redujo el riesgo de accidente cerebrovascular.

Umbral de beneficio

Se había sugerido que podría existir un umbral de LDL de aproximadamente 125 mg/dl, por debajo del cual la reducción del valor del colesterol no produciría una disminución adicional del riesgo. El Heart Protection Study demostró que esta idea no era correcta. Al descender el LDLc desde un valor de menos de 116 mg/dl a menos de 77 mg/dl, se redujeron los eventos en aproximadamente un cuarto, lo que fue similar a la disminución del riesgo con niveles más elevados de colesterol. Incluso los 3 500 pacientes con LDLc basal menor de 100 mg/dl experimentaron un reducción estadísticamente significativa del riesgo de aproximadamente un 25%. A partir de estos hallazgos, se concluyó que la reducción del colesterol con estatinas no debería considerarse para el tratamiento del colesterol elevado sino más bien para el riesgo elevado. El beneficio absoluto de tratar a una población de pacientes con alto riesgo con un nivel de colesterol medio o bajo excedería el beneficio de tratar pacientes de bajo riesgo con hipercolesterolemia.

Beneficios con menores niveles de LDLc

En los estudios de prevención primaria con estatinas, al relacionarse la incidencia de eventos coronarios con los niveles de LDLc en los grupos placebo y de tratamiento activo se alcanza una relación relativamente constante, y se observa una reducción de la incidencia de eventos con menores niveles de LDLc. Una relación similar, pero con mayor incidencia de eventos, se observa en los estudios de prevención secundaria con estatinas. El estudio Treating to New Targets (TNT) fue el primero de 3 grandes investigaciones cuyo objetivo fue evaluar directamente la hipótesis de que la reducción del LDLc por debajo del límite de 100 mg/dl se asociaría con incremento seguro del beneficio clínico. En este estudio, se incluyó a un total de 10 001 pacientes con cardiopatía isquémica diagnosticada dentro de los 5 años previos, los cuales fueron asignados a recibir 10 u 80 mg/día de atorvastatina. El seguimiento fue de 4.9 años. El criterio de valoración principal, que fue un parámetro compuesto de muerte cardíaca, infarto de miocardio no fatal, paro cardíaco reanimado y accidente cerebrovascular, resultó un 22% más bajo en el grupo asignado a dosis altas (8.7% versus 10.9%); a su vez, menos pacientes en el grupo de 80 mg tuvieron un evento cardiovascular (28.1% versus 33.5%).

Estatinas en los síndromes coronarios agudos

El mecanismo fisiopatológico del síndrome coronario agudo es diferente al de la enfermedad estable, por lo que no sería exacto extrapolar los resultados de los estudios realizados en pacientes con cardiopatía estable a este grupo. El estudio Myocardial Ischenia Reduction with Aggresive Cholesterol Lowering asignó aleatoriamente a 3 086 pacientes con angina inestable o infarto no Q de 24 a 96 horas luego de la internación a 80 mg/día de atorvastatina o placebo. El seguimiento durante 16 semanas demostró que el grupo asignado a atorvastatina tuvo una reducción de la incidencia de los eventos primarios del 16% (muerte, infarto, reanimación o isquemia recurrente con necesidad de internación).

A diferencia de los estudios con estatinas en pacientes estables en los cuales la reducción de eventos se correlacionó bien con la reducción obtenida en el valor de LDLc, parece que otros mecanismos pueden contribuir al beneficio de las estatinas luego de un síndrome coronario agudo. En el estudio mencionado anteriormente, el valor basal de LDLc ni el valor luego del tratamiento fueron predictivos de eventos vasculares; pero los niveles de PCR fueron más bajos al final de las 16 semanas de seguimiento en el grupo de atorvastatina. Esta y otras investigaciones sugieren que, al menos en parte, los beneficios tempranos de las estatinas en pacientes con síndrome coronario agudo pueden estar relacionados con los efectos antiinflamatorios de estas drogas.

Estudios con resultados negativos con estatinas

No todos los estudios que evaluaron estatinas mostraron beneficios con este tratamiento. En 2 investigaciones que incluyeron pacientes con síndromes coronarios agudos, una evaluó los efectos de pravastatina y la otra los de fluvastatina. Los trabajos no mostraron reducción estadísticamente significativa de los eventos vasculares, lo que podría deberse al bajo poder estadístico por el tamaño pequeño de las muestras. En el estudio A-to-Z, 4 497 pacientes luego de un síndrome coronario agudo fueron asignados a simvastatina a una dosis de 40 mg/día por 1 mes seguida de 80 mg/día, o a placebo por 4 meses seguido por 20 mg/día de esta estatina. No obstante la diferencia en el LDLc entre los grupos (68 mg/día al mes en el grupo de 40 mg de simvastatina y 122 mg/día en el de placebo), la curva de evolución no comenzó a separarse hasta los 8 meses del seguimiento, y la reducción total de los eventos no alcanzó significación estadística. Los investigadores formularon varias explicaciones para esta falta de reducción de los eventos vasculares. La incidencia de estos eventos fue un tercio más baja que la anticipada y cerca de un tercio de los pacientes suspendieron sus tratamientos, lo que pudo haber reducido el poder estadístico del estudio. Tampoco se observó diferencia en los niveles de PCR entre los grupos, lo que posiblemente produjo la ausencia de un beneficio temprano con el tratamiento.

En el Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, 10 355 pacientes hipertensos de 55 años o más con un factor de riesgo adicional y un nivel promedio de LDLc de 146 mg/dl fueron asignados a 40 mg/día de pravastatina o tratamiento habitual. El criterio principal de todas la causas de mortalidad fue similar en los 2 grupos y el criterio compuesto de muerte coronaria más infarto no fatal fue sólo levemente más bajo en el grupo de pravastatina. La falla de este estudio en la demostración de una reducción significativa de eventos en el grupo de estatina se atribuyó a la reducción modesta del LDLc, del 16.7%, entre los grupos de tratamiento y a que el 32% de los pacientes del grupo de tratamiento habitual comenzó a tomar estatinas durante el seguimiento. Cabe señalar que la muerte coronaria más el infarto no fatal se redujeron significativamente en participantes de raza negra, aunque la incidencia de ACV fue más alta; por lo tanto, los eventos cardiovasculares no fueron significativamente más bajos en personas de raza negra en el grupo de pravastatina.

Es necesario realizar más estudios sobre estatinas en distintos grupos étnicos, tales como grupos de raza negra o asiática, debido a que las características genéticas de estos grupos se asocian con respuestas a las estatinas distintas de las observadas en los individuos caucásicos.


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