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15 JUN 09 | Prevención de DBT
Los bloqueadores del SRA se asocian con menor riesgo de diabetes
Los IECA y los ARA2 parecen asociarse con menos riesgo de diabetes en comparación con los beta bloqueantes y los antagonistas de los canales de calcio.

Dres. Elliott WJ, Meyer PM
SIIC
Lancet 369(9557):201-207, Ene 2007

Introducción

Algunos fármacos antihipertensivos pueden reducir la tolerancia a la glucosa y desencadenar diabetes, una situación que se conoce desde hace bastante tiempo. Asimismo, la hipertensión habitualmente se acompaña de trastornos en la tolerancia a la glucosa, de resistencia a la insulina y de obesidad y, por este motivo, es común que los pacientes con hipertensión presenten posteriormente diabetes.

Varios trabajos a largo plazo demostraron que algunos antihipertensivos se acompañan de más riesgo de aparición del trastorno metabólico. Por ejemplo, 4 metaanálisis mostraron que los inhibidores directos del sistema renina-angiotensina reducen el riesgo de aparición de diabetes; sin embargo, no se comparó el efecto de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) con el de los bloqueantes de los receptores de angiotensina (BRA). Aun así, las revisiones más tradicionales encontraron una heterogeneidad significativa en la acción de los IECA, BRA, bloqueantes de los canales de calcio (BCC), diuréticos y beta bloqueantes (BB). Por ejemplo, 4 estudios que compararon el efecto de los BCC con el de los IECA o de los BRA mostraron que los primeros fármacos elevaban considerablemente el riesgo, en un 26%. En cambio, 6 estudios que analizaron la acción de los BCC, diuréticos y BB indicaron que el porcentaje de pacientes con diabetes era significativamente más bajo en el grupo tratado con BCC en relación con los otros fármacos (p = 0.04).

Los metaanálisis en red representan un nuevo procedimiento estadístico que permite comparaciones directas e indirectas, incluso cuando 2 estrategias no se han comparado directamente. Este tipo de análisis brinda estimaciones totales para un determinado parámetro de evolución. En esta oportunidad, los autores realizaron un metaanálisis en red con el objetivo de determinar el riesgo de diabetes en el contexto del tratamiento a largo plazo con fármacos antihipertensivos.

Métodos

Se efectuó una revisión sistemática para identificar estudios aleatorizados a largo plazo de fármacos antihipertensivos realizados entre 1966 y 2006 que comunicaron los nuevos casos de diabetes, detectados durante el período de evaluación. Se utilizaron bases de datos médicas convencionales (MEDLINE, Cochrane, PubMed y OvidWeb); además, se revisaron las listas de referencias de todos los metaanálisis y de otras publicaciones.

Se identificaron 48 grupos aleatorizados de 22 trabajos clínicos que abarcaron, en total, 143 153 sujetos sin diabetes al inicio del estudio. En 17 trabajos se incluyeron pacientes con hipertensión, 3 abarcaron sujetos con riesgo elevado y 1 incorporó individuos con insuficiencia cardíaca. El criterio principal de evaluación fue el porcentaje de sujetos con diagnóstico de diabetes a lo largo del seguimiento.

Resultados

El tratamiento con diuréticos se consideró el agente estándar para las comparaciones. A pesar de que la información derivó de estudios muy distintos, realizados en momentos diferentes y en numerosos países, el modelo tuvo bajo nivel de incoherencia (ω = 0.000017), un hecho que sugiere que el modelo en conjunto es seguro y que permite estimaciones útiles para los efectos de agentes individuales. Aunque todavía no se establecieron los estándares de este procedimiento estadístico (recientemente incorporado), el grado de incoherencia fue más bajo que el que se registró en un metaanálisis de 43 estudios clínicos que evaluaron varios tipos de antihipertensivos en la prevención de eventos cardiovasculares.

Según los datos obtenidos, el tratamiento inicial con un BRA, un IECA, un ACC o placebo se asocia con reducción significativa de los casos de diabetes, en comparación con la terapia con un diurético. Como en este tipo de metaanálisis sólo se comparan y calculan las interacciones entre todos los agentes, el fármaco de referencia puede ser reemplazado por placebo. Cuando se efectuó este cambio, los resultados fueron los mismos. Sin embargo, los odds ratio (OR) de los diferentes agentes fueron distintos a los encontrados en el modelo que consideró un diurético como el fármaco de referencia; en la comparación con placebo, sólo el diurético inicial (OR: 1.30) o el BRA (OR: 0.75) fueron significativos, mientras que el OR individual de los IECA (0.87) y de los BB (OR: 1.17) dejaron de serlo, tal vez por el menor poder estadístico de estas comparaciones, respecto de las que abarcaron un diurético. Los OR fueron semejantes en el caso de un BRA y un IECA (0.85) y entre un diurético y un BB (0.90). Los resultados deben interpretarse en función del diseño de los estudios, no siempre igual. Por ejemplo, si se dejan de considerar los hallazgos del estudio CHARM porque éste se realizó (a diferencia de los restantes) en pacientes con insuficiencia cardíaca y no con hipertensión, la incoherencia entre los trabajos aumenta pero ninguno de los OR varía considerablemente. Asimismo, al excluir los datos de los trabajos que incluyeron algunos pacientes sin hipertensión, los OR se mantuvieron bastante constantes. Lo mismo sucedió cuando se incorporaron los hallazgos de 2 investigaciones más recientes.

Al considerar que la reducción de la aparición de diabetes en los estudios INVEST y ASCOT fue atribuible a que en la mayoría de los pacientes se utilizó un IECA como terapia de segunda línea, la incoherencia disminuyó, el OR para un IECA inicial se redujo, el OR para el ACC aumentó pero los otros resultados se modificaron escasamente. Asimismo, cuando los nuevos casos de diabetes en 3 investigaciones (CAPPP, NORDIL y STOP-2) se atribuyeron al diurético más que al BB utilizado inicialmente en la mayoría de los sujetos asignados a terapia convencional, la incoherencia descendió y el OR para todas las clases de fármacos aumentó; el mayor incremento se produjo con los BB.

Asimismo, los hallazgos se modificaron poco cuando se agregó la información de la fase de seguimiento del estudio HOPE (y no sólo la información de los primeros 4 a 5 años), cuando se aplicó la definición de diabetes del estudio SHEP o cuando se añadieron los resultados del SOLVD, realizado en un centro. Lo mismo sucedió cuando el análisis se limitó a los estudios en pacientes con hipertensión y cuando se consideraron trabajos que utilizaron clortalidona o no lo hicieron.

Discusión

Los resultados en conjunto indican que los BRA y los IECA son los agentes antihipertensivos que se asocian con menos riesgo de aparición de diabetes; le siguen los BCC, el placebo, los BB y los diuréticos. Los hallazgos resumen la experiencia internacional en términos de riesgo de diabetes en trabajos clínicos a largo plazo de antihipertensivos e incorporan comparaciones directas e indirectas, inclusive aquellas que no se han efectuado con anterioridad (por ejemplo, un IECA en comparación con un BRA).

La metodología de los metaanálisis en red permite eliminar la heterogeneidad significativa que aparece en los metaanálisis tradicionales. Los resultados de este estudio son firmes en función de la baja estimación de incoherencia en el modelo per se y de los diversos análisis de sensibilidad efectuados. Si bien los hallazgos son similares a los obtenidos en metaanálisis anteriores, la información va más allá porque la metodología en red permite discriminar la relación entre la diabetes y cada clase de fármacos.

La distinta influencia de los antihipertensivos sobre la aparición de diabetes (los diuréticos y los BB aparentemente elevan el riesgo mientras que los IECA y los BRA lo reducen) podría obedecer a varios mecanismos. Sin embargo, en todos los casos, el efecto de la droga sobre las quininas circulantes, la liberación pancreática de insulina y los efectos periféricos de la insulina serían factores fundamentales en el efecto final. De hecho, algunos antihipertensivos interactúan con el sistema nervioso simpático y con los adipocitos. Aun así, todavía no se conoce cuál es el mecanismo más relevante en los seres humanos.

Las consecuencias de los resultados observados en términos prácticos son inciertas. El US Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure recomienda el uso de un diurético en la mayoría de los pacientes con hipertensión en estadio 1 no complicada. En cambio, el UK National Institute for Health and Clinical Excellence establece que los BB y los diuréticos sólo deberían utilizarse como agentes de tercera o cuarta línea.

En los trabajos clínicos, las diferencias absolutas entre los agentes antihipertensivos en el riesgo de diabetes han sido bajas, por lo general del 3% a 6%. Sin embargo, las muestras pequeñas y el seguimiento relativamente breve no permiten, en muchos casos, detectar una elevación del riesgo más importante. Sin duda, los estudios futuros brindarán información de mejor calidad en este contexto. De hecho, muchos de los trabajos actualmente en marcha incluyen la aparición de diabetes como un parámetro primario o secundario de evaluación. Hasta tanto se disponga de esta información, la estrategia práctica puede mejorarse en relación con los resultados del presente metaanálisis, que sugiere que los BRA y los IECA se asocian con menos riesgo de aparición de diabetes; el riesgo se eleva en relación con los BCC, los BB y los diuréticos.