13 MAY 09 | Fibrilación auricular, tromboembolismo
Mecanismos de la trombogénesis y de la fibrilación auricular
Se han sumado factores determinantes como las alteraciones de la pared auricular y los cambios en la sangre.
Dres. Watson T, Shantsila E, Lip GYH.
Lancet 2009; 373: 155–66.
Introducción
La asociación entre la fibrilación auricular (AF) y el riesgo de accidente cerebrovascular (ACV) y tromboembolismo es un hecho largamente reconocido. La patogénesis de la formación del trombo o (trombogénesis) en la FA es multifactorial y no se limita al hecho de la estasis sanguínea en la aurícula izquierda sino a la existencia de un estado de hipercoagulación o protrombótico. De hecho en la FA se cumple la triada de Rudolf Virchow de disfunción endotelial, estasis de la sangre y alteración de los factores de coagulación.
Consideraciones anatómicas y estructurales
El apéndice auricular izquierdo es una especie de fondo de saco que predispone a la estasis sanguínea incluso en personas sanas. En el paciente con FA o con estenosis mitral se producen cambios en la aurícula izquierda y en su apéndice que son más marcados que en la aurícula derecha.
Se ha descrito que el endocardio en la FA tiene aspecto rugoso o áspero atribuido a edema, transformación fibrinosa, zonas sin endotelio, depósito de pequeños trombos e infiltración de leucocitos. Estos cambios explican el retardo para volver al ritmo sinusal después de las maniobras de cardioversión.
Los cambios extracardíacos que se observan en el paciente con FA son placas aórticas (57% de los pacientes con FA) con ulceraciones que constituyen un factor de riesgo de tromboembolismo.
Otro fenómeno que se observa en la FA es la disrupción de la matriz extracelular y degradación del colágeno con concentraciones alteradas de las metaloproteinasas de matriz (MMP), del inhibidor de las mismas (tissue inhibitor of MMPs [TIMPs]) y de varios factores de crecimiento. Las MMPs y TIMPs podrían ser un nexo con el estado protrombótico y por lo tanto serían marcadores de trombogénesis.
Estasis de la sangre
La FA aumenta la dilatación de la aurícula izquierda acentuando la estasis que ya tiene esta cámara por la FA. La dilatación de la aurícula izquierda es un factor de estasis y de trombogénesis aún en ausencia de FA.
La identificación del paciente con FA y estenosis mitral que se encuentra en riesgo de tromboembolismo es difícil de establecer. El riesgo de embolia aumenta con la edad en personas con bajo volumen minuto, pero no se correlaciona adecuadamente con el área mitral. Por otra parte, el paciente que tuvo un episodio embólico tiene un alto riesgo de que se repita.
El ecocardiograma por vía transesofágica muestra el contraste de eco espontáneo (SEC) en la AI y en el apéndice auricular y puede predecir en forma independiente el riesgo aumentado de tromboembolismo. El SEC está relacionado con una interacción aumentada entre el fibrinógeno y los eritrocitos y con las concentraciones relativas de cada uno, con más fibrinógeno necesario para inducir el mismo efecto a bajos valores de hematocrito.
Alteración de los componentes de la sangre
Los principales promotores de trombogénesis son las plaquetas y las diversas proteínas de la cascada de la coagulación. Uno de los hallazgos, es una alteración de la fibrina y concentraciones anormales de los índices protrombóticos.
Los factores pronósticos señalados como riesgo de ACV son insuficiencia cardiaca congestiva, antecedente de embolia reciente y el dímero D de la fibrina. Estos factores predicen en forma independiente la presencia de trombo en el apéndice de la aurícula izquierda que se confirma con el ecocardiograma transesofágico. El SEC, que es visible durante la ecografía transesofágica muestra una correlación significativa con los fragmentos de protrombina 1 y 2, el fibrinopéptido A y el complejo trombina-antitrombina III en la FA no valvular. En armonía con datos que sugieren que la regurgitación mitral protege contra el ACV en la FA, se observó que un mayor grado de regurgitación mitral está asociado con una reducción de la actividad de la coagulación según las concentraciones de dímero-D de fibrina. Estos hallazgos enfatizan la importancia de la estasis.
El tratamiento anticoagulante reduce las concentraciones de algunos marcadores protrombóticos. Este hallazgo se observa incluso con anticoagulación de baja intensidad que suprime los fragmentos 1 y 2 de protrombina y el dímero-D.
Un subestudio del Atrial Fibrillation, Aspirin, AntiCoagulation (AFASAK-2) demostró que solamente el ajuste de la dosis de warfarina (INR 2–3) afectó a los fragmentos 1 y 2 de protrombina después de 3 meses de tratamiento. Las dosis fijas de warfarina, combinadas con dosis bajas de warfarina y aspirina, o aspirina sola, no afectaron a estos fragmentos. Las experiencias con warfarina mostraron que la activación de la cascada de la coagulación es más importante que la actividad de las plaquetas en la trombogénesis de la FA. La warfarina demostró ser por estas razones más eficaz que la aspirina (un inhibidor de las plaquetas) para la profilaxis de la tromboembolia en la FA.
El dímero-D es un parámetro útil para determinar el grado de hipercoagulabilidad independientemente de la edad del paciente. Su aplicación es particularmente importante en pacientes sin riesgos convencionales de ACV.
El dímero-D puede ser útil como método de búsqueda clínica para identificar a los pacientes con FA y con bajo riesgo de trombo intracardiaco que pueden ser sometidos a cardioversión con gran margen de seguridad y sin anticoagulación. Algunos autores sugieren que el dímero-D se compara favorablemente con la ecocardiografía transesofágica con un valor negativo de predicción del 98%.
Factor de von Willebrand (vWf)
El vWf es un índice de daño y disfunción endotelial. En la FA existe un aumento de expresión de vWf en el apéndice de la aurícula izquierda y el aumento de las concentraciones de vWf predice en forma independiente la presencia de trombosis del apéndice. En el endotelio auricular de los pacientes con FA y antecedentes de tromboembolismo, está aumentada la expresión tanto del vWf como del factor tisular. Este fenómeno está más marcado en las mujeres y explicaría la mayor tasa de ACV que en los hombres.
El vWf plasmático está asociado con 4 factores de riesgo independiente de ACV (insuficiencia cardiaca, antecedentes de ACV, edad y diabetes).
Alteraciones de la fibrinolisis
El aumento de fibrinolisis se detecta por mayores concentraciones de activador tisular del plaminógeno (t-PA), el inhibidor del t-PA (PAI)-1 y las menores concentraciones del complejo plasmina-antiplasmina.
Se observó una correlación significativa entre los valores de t-PA y el diámetro de la aurícula izquierda en la FA, pero aumentos del t-PA y PAI-1 también se observaron en otras situaciones de disfunción endotelial (hipertensión e insuficiencia cardiaca). Los valores de PAI-1 también son un factor pronóstico de una cardioversión exitosa.
Plaquetas
Los datos disponibles respaldan la noción de que existen cambios funcionales en las plaquetas de los pacientes con FA, pero no se conoce su implicancia como riesgo de tromboembolismo.
Si bien el tratamiento combinado con aspirina y clopidogrel es más eficaz que la aspirina sola para inhibir la función de las plaquetas, esta estrategia no modifica los marcadores de la cascada de la coagulación en los pacientes con FA. Esto coincide con trabajos que mostraron que el tratamiento antiplaquetario combinado es menos eficaz que la warfarina para prevenir el ACV en la FA. De todas maneras, dentro de las 12 horas de iniciada una FA se observa un aumento de la actividad plaquetaria y de la coagulación, mientras que la restauración al ritmo sinusal reduce dicha actividad.
Restauración del ritmo sinusal
La cardioversión eléctrica se asocia con una activación del sistema de coagulación que es mayor a la producida por el tratamiento farmacológico. Incluso existe un trabajo que mostró una relación positiva entre la energía eléctrica descargada y los valores del dímero-D. El estado de hipercoagulabilidad después de la cardioversión se observó a pesar de un control óptimo con warfarina. De todas maneras, los pacientes que recibieron heparina de bajo peso molecular antes de la cardioversión tienen una reducción de la hipercoagulabilidad.
Mecanismos que generan un estado protrombótico en la FA
Inflamación. En la FA, la inflamación no solamente produce disfunción y daño endotelial, sino que también está directamente vinculada con la trombogénesis. Existe una relación entre la inflamación y la perpetuidad de la FA que es independiente de la existencia de otros factores comórbidos asociados con inflamación como la hipertensión arterial.
La citoquina proinflamatoria IL-6 está aumentada en la FA, así como la proteína C reactiva de alta sensibilidad (hs-CRP). Por el contrario, las menores concentraciones de hs-CRP y de E-selectina se asocian con un aumento de posibilidad de mantenimiento en ritmo sinusal 6 meses después de la cardioversión eléctrica.
Las proteínas proinflamatorias como la CRP y la IL- 6 estimulan la producción del factor tisular por parte de los monocitos y además la IL-6 aumenta la producción de plaquetas y la sensibilidad a la trombina, estimula la transcripción de fibrinógeno y se relaciona con la activación y el daño endotelial.
Factores de crecimiento. Los factores de crecimiento pueden ser otro elemento potencial de trombogénesis. El factor de crecimiento endotelio vascular (VEGF) es producido en gran parte por las plaquetas activadas y aumenta la regulación del mRNA del factor tisular. En la FA los valores de VEGF, junto con el factor tisular, están aumentados sustancialmente. También hay un aumento del transforming growth factor-β1 y de la angiopoetina 2 que desestabiliza la homeostasis del endotelio.
La mayor producción de factores de crecimiento es un aspecto importante en el estado de hipercoagulabilidad ya que algunos de ellos desencadenan fisiológicamente la formación de trombina.
Remodelado de la matriz extracellular. La matriz extracelular es una estructura dinámica que continuamente es sometida a procesos de remodelado. El remodelado que sufre la aurícula izquierda por la FA contribuye a un estado de hipercoagulabilidad por la estasis sanguínea y las alteraciones del endocardio.
Además, las MMP estarían directamente implicadas en la trombogénesis en virtud de varias interacciones conocidas con la cascada de la coagulación, particularmente la plasmina.
Asimismo, el aumento de MMP-2 y de MMP-9 está asociado con una reducción de la actividad de PAI-1 lo que constituye otro lazo con la trombogénesis.
Óxido nítrico. El óxido nítrico (•NO) es sintetizado por la óxido nítrico sintasa que se encuentra en abundancia en el endotelio. La expresión de esta enzima depende de la fuerza de cizallamiento y es regulada hacia abajo en los sitios de baja velocidad del flujo. El •NO demostró poseer potentes efectos antitrombóticos y el •NO liberado por las plaquetas activadas inhibe el reclutamiento plaquetario hacia el trombo en formación, mientras que también inhibe la expresión de PAI-1.
E modelos animales de FA se observó una regulación hacia abajo de óxido nítrico sintasa y menor biodisponibilidad de •NO junto con un aumento de la expresión de PAI-1.
Sistema renina angiotensina aldosterona
El sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA) es producido también por el tejido auricular mediante la expresión local de acetilcolinesterasa y de receptores de angiotensina-II, los cuales pueden ser regulados hacia arriba en la FA. El SRAA puede estar mecanísticamente implicado en el inicio y perpetuación de la FA, así como constituir conexiones con otros mecanismos que promueven el estado protrombótico.
La angiotensina II es una molécula que activa la expresión de diversas citoquinas proinflamatorias y aumenta la producción de especies reactivas del oxígeno que afectan la biodisponibilidad del •NO. Estos datos respaldan la relación entre el SRAA, la inflamación y la FA.
Además el SRAA participa en la activación de varias MMP y del tromboxano A2, una molécula protrombótica producida por las plaquetas activadas.
Es por ello que la modulación de la vía SRAA por agentes como el losartán contribuye a suprimir la FA y a reducir el riesgo de ACV.
Conclusiones
En la FA existe un aumento de un estado de hipercoagulabilidad y protrombótico. Los estudios sobre este aspecto permitirán estratificar mejor el riesgo de ACV en el paciente con FA. Por ejemplo el vWf plasmático y el dímero-D están siendo utilizados con este objetivo y para el seguimiento y eficacia de los tratamientos antitrombóticos. Las investigaciones con estos marcadores mostraron que la anticoagulación oral con warfarina sería mejor que la combinación de aspirina y clopidogrel para reducir la trombogénesis en la FA.
En conclusión, los mecanismos que rigen la trombogénesis en la FA son complejos y se están dilucidando lentamente. La estasis sanguínea observada en la FA ya no es aceptada como el único mecanismo de trombosis y se han agregado las alteraciones de la pared auricular y los cambios en los constituyentes de la sangre.
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