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20 MAY 09 | ¿Estamos utilizando el objetivo correcto?
La "paradoja" de la glucemia y la enfermedad macrovascular
Varios estudios recientes que evaluaron la estrategia para disminuir la glucemia hallaron poco o ningún beneficio en la enfermedad cardiovascular en los pacientes con DBT2. ¿Qué significa?

Dres. Mark O. Goodarzi; Bruce M. Psaty.
Glucose Lowering to Control Macrovascular Disease in Type 2 Diabetes: Treating the Wrong Surrogate End Point?

En la década de 1920, la insulina comenzó a salvar la vida de niños con cetoacidosis diabética. Sin embargo, los supervivientes habrían de sufrir las complicaciones micro y macrovasculares. El tratamiento de la diabetes tipo 1 se revolucionó a partir del descubrimiento que el control intensivo de la glucemia podía prevenir o dilatar el desarrollo de las complicaciones microvasculares como la retinopatía, la neuropatía y la nefropatía. En estos pacientes, el advenimiento de la insulina también redujo el riesgo a largo plazo de enfermedad cardiovascular.

El entusiasmo terapéutico se extendió al tratamiento de los pacientes con diabetes tipo 2, quienes típicamente tienen más resistencia a la insulina que la falta de insulina característica de la diabetes tipo 1. La hiperglucemia en los pacientes con diabetes tipo 2, como sucede con la leucocitosis en los pacientes con neumonía bacteriana, es una consecuencia de la resistencia a la insulina acompañada de una hiperinsulinemia compensatoria inadecuada. Los trabajos clínicos de pacientes diabéticos tipo 2 demostraron que el control glucémico más riguroso se asoció con la prevención de las complicaciones cardiovasculares. Numerosos estudios de observación han comprobado que los niveles elevados de hemoglobina glicosilada (HbA1c) y de glucosa son predictores de enfermedad cardiovascular en los individuos, tanto diabético como no diabéticos. Dicha asociación también se extiende a los niveles de glucosa que están dentro de los límites normales. La relación de los niveles de glucosa con la mortalidad por enfermedad cardiovascular es muy estrecha en los pacientes con enfermedad cardiovascular establecida. Existe la hipótesis que el control glucémico intensivo en diabéticos de tipo 2 reduce el riesgo de enfermedad vascular, pero aún no ha sido comprobada.

El estudio Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) fue diseñado para probar esta hipótesis. En dicho estudio, los pacientes con un nivel de HbA1c de 6.0% fueron elegidos al azar para recibir tratamiento intensivo mientras que los pacientes con HbA1c 7,0-7,9% recibieron el tratamiento estándar, también en forma aleatoria. El resultado principal analizado fue la presentación de infarto miocárdico no fatal, accidente cerebrovascular o muerte cardiovascular.

El tratamiento estándar y el tratamiento especialmente intensivo requirieron el uso de varios agentes, entre ellos la metformina, la glimepirida, la repaglinida, la rosiglitazona, la acarbosa, la exenatida, la insulina y agentes similares. Estos fármacos, todos hipoglucemiantes, se usaron según el criterio de los investigadores y los pacientes. La hipótesis o modelo primario fue que entre los pacientes con diabetes tipo 2, en los que el control de la glucosa se evaluó mediante la determinación de la HbA1c sin tener en cuenta el fármaco en sí, podrían reducir el riesgo de cuadros cardiovasculares. El hecho de que el estudio fue suspendido 18 meses antes debido al aumento de la mortalidad total asociada con el tratamiento intensivo dio origen al interrogante sobre el tratamiento farmacológico, la validez de modelo establecido, o ambos.

La debilidad del trabajo ACCORD para brindar evidencia de la reducción del riesgo cardiovascular en relación con el control intensivo de la glucosa ha sido replicada en otros estudios. En el estudio Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron-MR Controlled Evaluation (ADVANCE), los pacientes con diabetes tipo 2 fueron sometidos al tratamiento estándar o al control intensivo de la glucosa en forma aleatorizada, administrando glicazida más otros fármacos, con el objetivo de alcanzar un nivel de HbA1c de 6,5%. Luego de una media de 5 años de seguimiento, los investigadores informaron una reducción del riesgo del conjunto de complicaciones por enfermedad macro y microvascular (relación de riesgo: 0,90), principalmente debido a una reducción del riesgo de nefropatía.

Cuando se analizaron los resultados que involucraban cuadros macrovasculares, el tratamiento intensivo se asoció con una reducción no significativa del riesgo (relación de riesgo, 0,94). Del mismo modo, el Veterans Affairs Diabetes Trial, presentado en la American Diabetes Association en junio de este año, no pudo demostrar una reducción del riesgo de enfermedad cardiovascular asociado con la intensificación del control glucémico. En realidad, en el Veterans Affairs Diabetes Feasibility Trial, uno de los primeros estudios realizados, el tratamiento intensivo se asoció con un riesgo algo mayor de cuadros cardiovasculares.

La paradoja de que la glucemia se halla estrechamente asociada con el riesgo de enfermedad cardiovascular pero que el control glucémico no evita la enfermedad cardiovascular podría ser explicada por la resistencia a la insulina o la hiperinsulinemia.

Los niveles de insulina también son predictores de mayor riesgo cardiovascular en los estudios de población. La hiperinsulinemia en ayunas fue un predictor independiente de los cuadros de cardiopatía isquémica en un estudio canadiense de 2.103 hombres no diabéticos.

En el modelo hemostático del San Antonio Heart Study, la evaluación de la resistencia a la insulina (basado en el producto de la insulina en ayunas con la glucemia en ayunas) fue un predictor independiente de cuadros cardiovasculares a lo largo de 8 años de seguimiento.

En el Helsinki Policemen Study, los hombres no diabéticos o sin enfermedad coronaria al comenzar el estudio fueron seguidos durante 22 años. Los que en la prueba de tolerancia a la glucosa oral tenían mayores niveles de insulina en el área bajo la curva tenían tasas mayores de eventos coronarios y muerte. La correlación entre los niveles de insulina y la enfermedad cardiovascular hace pensar en la posibilidad de que el aumento de la insulina y no el de la glucosa pueda ser el responsable del mayor riesgo de enfermedad cardiovascular. Sin duda, el riesgo de enfermedad cardiovascular aumenta en el estado prediabético, antes del desarrollo de hiperglucemia manifiesta.

La fisiología de la insulina indica que tener una acción directa sobre la salud vascular. Además de las acciones metabólicas, como la supresión de la gluconeogénesis hepática y la estimulación de la captación de glucosa por los miocitos, investigaciones recientes han mostrado que la insulina puede tener efectos protectores, no inflamatorios, que podrían prevenirse con el fin de retardar la aterosclerosis.

Por otra parte, la insulina también posee efectos mitógenos, promotores del crecimiento, sobre todo sobre las células musculares lisas de los vasos, aumentando la señalización en la vía de la proteincinasa de activación mitogénica como así promoviendo los efectos proliferativos del factor de crecimiento derivado de las plaquetas de esas células. La insulina también puede aumentar la aterosclerosis incrementando la expresión y la actividad del inhibidor del activador del plasminógeno 1, disminuyendo la capacidad fibrinolítica. Si los niveles de insulina son tóxicos para el sistema cardiovascular, entonces los tratamientos diseñados para reducir más la insulinemia que la glucemia podrían ir acompañados por un riesgo reducido de cuadros cardiovasculares en los diabéticos tipo 2.

Trabajos clínicos recientes que tuvieron como primer punto final la reducción de la enfermedad cardiovascular utilizaron una mezcla de terapias antidiabéticas, algunas que aumentan la insulinemia y otras que la disminuyen. Debido en parte a que para mantener el control glucémico se requiere un tratamiento intensivo con varios fármacos y en parte a que los autores asumieron que esos fármacos son equivalentes, los investigadores evitaron usar procesos de multigrupo en los que podrían haber comparado a un agente o estrategia con otro agente o estrategia de tratamiento intensivo.

Cualquier esfuerzo para identificar un agente que pudiese ser responsable del aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular en estos estudios clínicos aleatorizados se convierte en un análisis de observación complejo. La evidencia surgida de algunos trabajos clínicos previos avala la idea de que los tratamientos para disminuir los niveles de insulina pueden ser efectivos para prevenir la enfermedad cardiovascular. En el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), en el cual se usaron sulfonilureas, insulina y metformina, esta última fue el único fármaco que se asoció con una reducción de los cuadros macrovasculares.

El tratamiento con Metformina en los pacientes con sobrepeso disminuyó el infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular comparado con el tratamiento convencional, y disminuyó la mortalidad por todas las causas y el punto final de la diabetes total y el accidente cerebrovascular comparado con la insulina o las sulfonilureas. Con el seguimiento a largo plazo, la reducción del riesgo de infarto de miocardio asociado al tratamiento con metformina fue pronunciada (riesgo relativo, 0,67). De los tres tratamientos mencionados, solo la metformina disminuyó los niveles de insulina, mientras que los otros aumentaron la insulinemia.

Si la insulinemia aumenta el riesgo de enfermedad cardiovascular, entonces los fármacos de la clase tiazolidinadiona, reductores de los niveles de insulina, podrían, en teoría, ser especialmente efectivos. Como agonistas de los receptores activados por la proliferación de peroxisomas, principalmente los receptores g, estos fármacos activan la transcripción de una variedad de genes, incluyendo los que afectan el metabolismo de la glucosa y los lípidos.

En el Prospective Pioglitazone Clinical Trial in Macrovascular Events (PROactive), la pioglitazona se asoció no solo con menor riesgo de un resultado compuesto por cuadros cardiovasculares mayores sino también con un aumento mucho mayor del riesgo de insuficiencia cardíaca. Desde el punto de vista de la prevención de enfermedad cardiovascular, otros efectos adversos de la rosiglitazona—aumento no solo del peso, los lípidos y la retención de líquidos, sino también de fracturas, insuficiencia cardíaca y, quizás, de infarto de miocardio—también brindan una prueba imperfecta o incompleta de la hipótesis del descenso de la insulinemia.

Si los tratamientos para disminuir los niveles de insulina reducen las complicaciones macrovasculares en los pacientes con diabetes tipo 2, entonces es posible que algunas terapias que aumentan la insulinemia puedan acompañarse de un aumento de complicaciones macrovasculares. El análisis de la evidencia indica que este no es el caso, salvo con algunas excepciones.

El University Group Diabetes Program (UGDP) comprobó un exceso de cuadros cardíacos con las sulfonilureas, posiblemente específicos solo para las sulfonilureas de primera generación, las cuales pueden interferir con el preacondicionamiento de la isquemia. En el grupo de participantes ancianos tratados con insulina del Cardiovascular Health Study, los que tenían insulinemias más elevadas, como reflejo de dosis de insulina más elevadas, con el tiempo tenían mayor mortalidad.

Es difícil separar los efectos interrelacionados de la glucosa, la insulina y la resistencia a la insulina. Cada uno puede servir como una alternativa para otros estudios epidemiológicos de enfermedad cardiovascular. Sin embargo, en los estudios epidemiológicos, la asociación de la enfermedad cardiovascular puede ser mayor con la glucosa que con la insulina, en parte debido a que la determinación de la insulinemia sufre más errores que la glucemia. Los tratamientos actuales para disminuir los niveles de insulina han mejorado así la resistencia a la insulina. Por lo tanto, puede haber beneficios en cuanto al riesgo de enfermedad cardiovascular, probablemente debido a la sensibilización a la insulina, al descenso de las concentraciones de insulina ambiente, o ambos.

Varios estudios recientes que evaluaron la estrategia para disminuir la glucemia hallaron poco o ningún beneficio en términos de prevención de la enfermedad cardiovascular en los pacientes con diabetes tipo 2, lo cual indica que sería apropiado dedicarse también al control intensivo de la insulinemia o de la resistencia a la insulina más que solamente dedicarse al control riguroso de la glucemia. Los trabajos futuros sobre prevención de la enfermedad cardiovascular en la diabetes tipo 2 deberían probar específicamente los agentes o las estrategias destinados a disminuir la insulina más que el uso de la polifarmacia con el único objetivo de disminuir los niveles de HbA1c.


♦ Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti. Esp. Medicina Interna. Docente Aut. UBA. Editora Responsable Med. Interna de Intramed.

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