Esteatosis hepática no alcohólica: nuevos abordajes

13-25 MAY 09 | ¿Cuál es el valor del diagnóstico?
Esteatosis hepática no alcohólica
Nuevos abordajes diagnósticos y terapéuticos. Los significados en la clínica y los riesgos de su pronóstico.

Rafeeq Ali, Kenneth Cusi
New diagnostic and treatment approaches in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Annals of Medicine. 2009;1-14

Introducción

Hace unos 30 años se describió una enfermedad hepática semejante a la hepatitis alcohólica en sus manifestaciones histopatológicas pero sin el antecedente de consumo importante de alcohol, denominada esteatosis hepática no alcohólica (EHNA). Desde entonces aumentan los conocimientos sobre ella.
alcohólica
Es una enfermedad que muestra una gama de anormalidades, desde la esteatosis hepática hasta una inflamación necrótica nodular con o sin fibrosis centronodulillar (también conocida como esteatohepatitis no alcohólica o NASH, por sus siglas en inglés), que puede evolucionar con complicaciones. Una de ellas es el carcinoma hepatocelular, también reconocido como una complicación del hígado graso. Sin embargo, hasta el momento los médicos de atención primaria no le dedican la atención necesaria.

La epidemia mundial de obesidad y diabetes mellitus tipo 2 (DM2) ha despertado el interés en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares y otras complicaciones relacionadas con la obesidad y la DM, pero solo recientemente se ha prestado atención a la EHNA.

Su diagnóstico es difícil a lo que se agrega la percepción en atención primaria de que su diagnóstico es del resorte de los hepatólogos. La dificultad diagnóstica responde a la inespecificidad de los síntomas, la escasez de los datos de laboratorio y la necesidad de una biopsia hepática confirmatoria. No obstante, es posible que este concepto cambie a partir de la amplia disponibilidad de las imágenes por resonancia magnética y la espectroscopia para cuantificar la grasa hepática (ambos métodos no invasivos) y la aparición de las tiazolidinadionas como una opción terapéutica posible de la EHNA.

Epidemiología

Se acepta que la EHNA afecta al 30 y 40% de la población adulta, con mayor prevalencia en pacientes con síndrome metabólico o DM2. Se cree que el 40% de los pacientes con EHNA sufren en realidad de NASH, la cual puede progresar a la cirrosis en el 10-15% de los casos. En Estados Unidos, es la causa más común de derivación de pacientes al especialista por elevación crónica de las enzimas hepáticas.

Cuadros clínicos con riesgo de desarrollar EHNA

- Diabetes mellitus tipo 2
- Obesidad central
- Hipertensión
- Síndrome metabólico
- Antecedentes familiares de esteatosis hepática
- Origen hispano
- Elevación importante de las transaminasas hepáticas 2-3 veces por arriba del límite superior normal
- Edad avanzada, esteatosis de larga data
- Infección por el virus de la hepatitis C

Últimamente se ha comprobado un aumento de la mortalidad cardiovascular en estos pacientes sin estar acompañada por un aumento de la mortalidad por causa hepática. Las enfermedades cardiovasculares son la causa más común de muerte en pacientes con EHNA la que puede tener una evolución grave en obesos o con DM2.

Patogenia de la esteatosis hepática

Los mecanismos que llevan a la EHNA y la NASH se conocen parcialmente. Sin embargo, algunos aspectos son importantes para comprender el mecanismo de acción de las tiazolidinadionas, las que en la actualidad son los fármacos más promisorios para el tratamiento de la NASH. Estos fármacos ejercen sus efectos metabólicos a través de su unión con los receptores gamma activados del peroxisoma proliferador. Estos receptores nucleares abundan en el tejido adiposo y existen en menor cantidad en los hepatocitos. Ejercen muchos efectos sobre la biología de los adipocitos, lo cual en el nivel clínico se traduce como una anulación de la resistencia a la insulina del tejido adiposo tan característica de los pacientes con esteatosis hepática.

En la EHNA y la NASH, los adipocitos disfuncionales resistentes a la insulina sobrecargan el hígado con ácidos grasos libres y también liberan citocinas que promueven un estado de resistencia a la insulina e inflamación crónica sistémica, procesos ambos de importancia en la aparición de la acumulación de grasa en el hígado. El depósito graso da cuenta del 70% de los ácidos grasos libres usados para la síntesis grasa en el hígado en obesos y diabéticos tipo 2.

La esteatosis es la manera en que el hígado se adapta al exceso de ácidos grasos libres; bajo un estrés funcional grave las mitocondrias de los hepatocitos se recargan de ácidos grasos, ya que su capacidad para incrementar su oxidación es limitada en condiciones de vida normal en los seres humanos.

Otro mecanismo de adaptación del hígado ante el exceso de ácidos grasos, hiperinsulinemia crónica e hiperglucemia (todos factores asociados al aumento de la síntesis de triglicéridos) es aumentar la secreción de lipoproteínas de baja densidad (LDL).

Cuando el mecanismo de adaptación del exceso de ácidos grasos está sobrepasado aparecen especies reactivas de oxígeno que estimulan a las células Kupffer (macrófagos locales) y activan diversas vías inflamatorias. La resistencia a la insulina del hígado se exacerba por la activación de las vías de señalización proinflamatorias intracelulares. A menudo, en obesos y diabéticos tipo 2 con resistencia a la insulina, el colapso de la función mitocondrial por la acumulación excesiva de lípidos y el daño hepático progresivo llevan a la NASH. Los ácidos grasos hepáticos también son influenciados por la hiperglucemia.

Las tiazolidinadionas son muy útiles para contrarrestar las anormalidades que aparecen para aminorar la resistencia a la insulina en el tejido adiposo, el hígado y el músculo. En el hígado, reducen el depósito excesivo de grasa inhibiendo la síntesis de ácidos grasos y estimulando su oxidación mediante la activación de la proteincinasa activada por AMP.

La adiponectina regula estos procesos por varias vías, y su disminución plasmática se debe a la disfunción del tejido adiposo en la obesidad y la DM2. Los pacientes con NASH tienen niveles bajos de adiponectina y menor expresión de su receptor en el tejido hepático. En pacientes con NASH, la pioglitazona reduce el nivel plasmático del factor de transformación del crecimiento y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa); también antagoniza los efectos de varias citocinas proinflamatorias en roedores con hígado graso.

El autor manifiesta que hay que tener en cuenta lo poco que se conoce de esta enfermedad y que los resultados de las investigaciones son conflictivos. Es posible que la esteatosis sea el resultado de la interrelación entre la genética y el medio metabólico, de manera que dos individuos con una amplia gama de factores metabólicos, sensibilidad a la insulina y adiposidad general pueden tener un grado de acumulación grasa hepática similar.

Diagnóstico de NASH

Una característica principal y prerrequisito para el diagnóstico de NASH es la ausencia de antecedentes de consumo elevado de alcohol. En general, se acepta que el consumo de alcohol no debe exceder los 15 g/día (>360 ml. de cerveza; >150 ml. de vino o > 1,5 de bebidas espirituosas. Otros hacen diferencia en la cantidad a ingerir de acuerdo al sexo: hombres, 140 g/semana de etanol y mujeres, una medida estándar/día o 70 g/semanas de etanol. Otras sustancias agresivas para el hígado son: medicamentos (corticosteroides, estrógenos); hepatitis viral, hepatitis autoinmune, deficiencia de alfa 1 antitripsina y otros. La obesidad y los signos de resistencia a la insulina (por ej., acantosis nigricans) pueden dilucidar el diagnóstico en algunos pacientes.

Consideraciones diagnósticas en la NASH

Hallazgos clínicos y bioquímicos

* Pocos síntomas (por ej., malestar en el hipocondrio derecho).
** Más frecuente ALT > AST (excepto si la enfermedad es avanzada).
*** Sin embargo, ⅔ de los pacientes tienen ALT/AST normal.

Imágenes

Ecografía-tomografía computarizada: son útiles pero poco sensibles en obesos
Imágenes por resonancia magnética (IRM): es el estándar de oro para el diagnóstico de la esteatosis, pero no tiene una amplia disponibilidad

Biopsia hepática

Necesaria para el diagnóstico definitivo: permite estadificar la enfermedad y monitorear el tratamiento

Los síntomas de NASH son inespecíficos y con frecuencia ignorados: malestar y dolor vago en el hipocondrio derecho. Hay hepatomegalia y en los estadios tardíos de la cirrosis predominan los signos de las hepatopatías crónicas.

Otras causas de esteatosis hepática

- Hepatitis C genotipo 3
- Hepatitis autoimmune
- Cirrosis biliar primaria
- Deficiencia de alfa 1 antitripsina
- Infección por virus de hepatitis B
- Enfermedad de Wilson
- Infección por VIH
- Esteatosis hepática aguda del embarazo
- Fármacos: corticosteroides, tamoxifeno, diltiazem, amiodarona, metotrexato, ácido valproico, tratamiento antirretroviral.


Intervenciones en la NASH

Modificación del estilo de vida

La dieta y el ejercicio son importantes para la esteatosis hepática de larga data aunque faltan estudios controlados multicéntricos. Entre los primeros estudios realizados hay algunos que muestran que en pacientes con importante infiltración grasa y pérdida rápida de peso podrían exacerbar la inflamación portal. Sin embargo, la experiencia con el adelgazamiento masivo pos cirugía bariátrica muestra una reducción significativa de la esteatosis pero no tanto de la inflamación o la fibrosis. Esta cirugía también disminuye la mortalidad relacionada con la DM. Las dietas hipohidrocarbonadas son particularmente útiles para reducir la esteatosis y las transaminasas hepáticas en sujetos con EHNA.

Tratamientos farmacológicos

Los fármacos que han probado su utilidad para el tratamiento de NASH son la pentoxifilina (por su acción anti TNF-alfa), el orlistat (los resultados de su eficacia no son concordantes), la vitamina E (por su acción antioxidante), los agentes citoprotectores, el ácido ursodesoxicólico (tiene efecto citoprotector pero un estudio aleatorizado no demostró ventaja sobre el placebo) y, los agentes hipolipemiantes.

El sistema renina-angiotensina representa un papel importante en la modulación de la resistencia a la insulina y los bloqueantes de los receptores de angiotensina pueden disminuir la resistencia a la insulina. También pueden reducir el número de células estrelladas hepáticas activas, responsables de la síntesis de colágeno y de la fibrosis hepática cuando son activadas,

La estrecha asociación entre la NASH, la resistencia a la insulina y la intolerancia a la glucosa inducen a considerar a la metformina como un tratamiento de la EHNA. La metformina es una biguanida que disminuye la resistencia a la insulina hepática y muscular. Según los estudios consultados, la acción de la metformina sobre la inflamación y la fibrosis no siempre se muestra con iguales resultados.

Tiazolidinadionas en la NASH

Últimamente, las tiazolidinadionas han llamado la atención por sus beneficios sobre los efectos metabólicos en los pacientes con DM2. Actúan sobre los adipocitos y mejoran la sensibilidad a la insulina hepática y periférica. La troglitazona fue la primera utilizada; mejoró las enzimas pero no la inflamación necrótica y provocó pocos cambios en la histología anormal. Con la rosiglitazona mejoraron las enzimas y la esteatosis y, los puntajes de inflamación pero no la fibrosis. La pioglitazona mejoró las enzimas y tuvo una respuesta histológica importante, evidenciada por la mejoría de los marcadores inflamatorios como el TNF-alfa. Los estudios al respecto han sido pequeños. Sin embargo, un estudio nuevo más importante, el primero en 55 pacientes con NASH tratados con tiazolidinadionas, controlado con placebo, a doble ciego, mostró beneficios importantes. Sin embargo, faltan estudios clínicos de larga duración con pacientes no diabéticos y DM2.

Conclusiones y acciones futuras

La esteatosis hepática no alcohólica es una enfermedad de gran magnitud que tiene la potencialidad de evolucionar en forma grave. La obesidad, la diabetes y los ancestros hispanos son factores que se asocian con mayor riesgo de desarrollar esteatohepatitis no alcohólica y hepatopatía terminal.

La disponibilidad de la IRM ha generado nuevos diagnósticos y algoritmos terapéuticos, aunque todavía no se ha llegado a un acuerdo sobre cuál es el mejor abordaje. El conocimiento de esta patología por parte de los prestadores es un punto de partida esencial para el diagnóstico precoz. La epidemia de DM2 influye para que la enfermedad grasa del hígado sea incluida en el estudio sistemático de tales pacientes, como se hace con las complicaciones microvasculares (retinopatía, nefropatía, neuropatía), o para la enfermedad cardiovascular. Aunque los datos sobre la eficacia de la dieta y del ejercicio son limitados, son importantes para el manejo acertado de la EHNA y las alteraciones metabólicas relacionadas. Las tiazolidinadionas son una terapia nueva y promisoria de la NASH, pero hay que conocer más sobre su seguridad y eficacia a largo plazo antes de ser utilizadas sistemáticamente en la práctica diaria.

Conceptos fundamentales

La ENHA es una enfermedad hepática crónica caracterizada por la acumulación de grasa en el hígado, resistencia a la insulina y la asociación frecuente con la DM2. Los pacientes con DM2 tienen mayor riesgo de NASH y enfermedad progresiva.

Las nuevas técnicas diagnósticas, como la IRM y la espectroscopia, han mejorado la manera de cuantificar la grasa hepática en las NASH en forma no invasiva.

La pioglitazona es segura y efectiva en pacientes con NASH y puede cambiar radicalmente el tratamiento de la enfermedad.
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Fuente: Endocrinology Division, University of Texas Health Science Center at San Antonio, Texas, USA, Diabetes Division, University of Texas Health Science Center at San Antonio, Texas, USA, and Audie L. Murphy Veterans Administration Medical Center, San Antonio, Texas, USA.

* Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti. Esp. Medicina Interna. Docente Aut. UBA. Editora Responsable Med. Interna de Intramed.