Key Role of Phosphoinositide 3-Kinase Class IB in Pancreatic Cancer — Clinical Cancer Research

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Key Role of Phosphoinositide 3-Kinase Class IB in Pancreatic Cancer
Charlotte E. Edling1, Federico Selvaggi1,3, Richard Buus1, Tania Maffucci1, Pierluigi Di Sebastiano4, Helmut Friess5, Paolo Innocenti3, Hemant M. Kocher2, and Marco Falasca1
+ Author Affiliations

Authors' Affiliations:1Inositide Signalling Group, Centre for Diabetes, Blizard Institute of Cell and Molecular Science, and 2Tumour Biology Laboratory, Institute of Cancer, Barts and The London School of Medicine and Dentistry, Queen Mary University London, London, United Kingdom; 3Department of Surgical Sciences, G. d'Annunzio University, Chieti, Italy; 4Department of Surgery, IRCCS-Casa Sollievo della Sofferenza, San Giovanni Rotondo, Italy; and 5Department of Surgery, Technische Universität München, Ismaningerstrasse, Munich, Germany

Corresponding Author:
Marco Falasca, Inositide Signalling Group, Centre for Diabetes, Blizard Institute of Cell and Molecular Science, Barts and The London School of Medicine and Dentistry, Queen Mary University London, 4 Newark Street, London E1 2AT, United Kingdom. Phone: 44-20-78828243; Fax: 44-20-7882-2186; E-mail: m.falasca@qmul.ac.uk.

Abstract
Purpose: Phosphoinositide 3-kinase (PI3K) signaling is well established as important in cancer. To date most studies have been focused on the PI3K/p110α isoform, which has been found to be mutated in several different cancers. The aim of our study was to determine which specific PI3K isoforms are involved in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) and investigate the effects of these isoforms on proliferation, survival, and induction of Akt activation in pancreatic cancer cells.

Experimental Design: The expression of all PI3K isoforms and downstream targets was analyzed by immunohistochemistry in human pancreatic cancer tissue and normal counterparts. Isoform selective inhibitors and short interfering RNA (siRNA) were employed to investigate the effects of the different PI3Ks on proliferation, survival, and intracellular signaling in PDAC cell lines.

Results: Immunohistochemical screening revealed high specific expression of the PI3K/p110γ isoform. Scoring indicated that 72% of the PDAC tissue stained positive for PI3K/p110γ, whereas no stain was detected in normal pancreatic ducts. Proliferation analyses after selective inhibition and siRNA downregulation of PI3K/p110γ showed that PI3K/p110γ, but not other PI3K isoforms, was required for cell proliferation. Overexpression of PI3K/p110γ indeed increased cell numbers and mediated activation of Akt in PDAC cell lines. Moreover, PI3K/p110γ was required for Akt activation via lysophosphatidic acid receptors.

Conclusions: These data represent the first identification of a tumor-specific accumulation of the PI3K isoform p110γ in human cancer. Further, our results signify a critical role for PI3K/p110γ in pancreatic cancer, and we hypothesize that PI3K/p110γ overexpression is a key event in the disease progression. Clin Cancer Res; 16(20); OF1–10. ©2010 AACR.

Footnotes
Note: Supplementary data for this article are available at Clinical Cancer Research Online (http://clincancerres.aacrjournals.org/).

Received May 7, 2010.
Revision received August 16, 2010.
Accepted August 20, 2010.
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Posible diana farmacológica para el cáncer de páncreas
JANO.es y agencias · 29 Septiembre 2010 12:24

Científicos británicos explican que casi tres cuartas partes de estos tumores tienen altos niveles de una proteína conocida como P110gamma

Investigadores de la Universidad de Londres (Reino Unido) han descubierto que casi tres cuartas partes de los tumores de páncreas tienen altos niveles de una proteína conocida como P110gamma. En experimentos de laboratorio, cuando se bloquea la producción de esta proteína, las células cancerígenas dejan de crecer. Los resultados del estudio se publican en la edición digital de Clinical Cancer Research.

Según explica Marco Falasca, responsable del estudio, “es un número importante de pacientes los que presentan los niveles elevados de P110gamma. El hecho de que P110gamma sea necesaria para que las células cancerígenas pancreáticas crezcan muestra que es probable que tenga un papel clave en la progresión de la enfermedad, lo que la convierte en un posible objetivo para el desarrollo de nuevos tratamientos”.

Los investigadores descubrieron el vínculo con P110gamma al analizar tejido pancreático canceroso y normal en relación a proteínas particulares de la proliferación celular. Hasta la mitad de todos los cánceres están vinculados a un miembro de una familia de estas proteínas, llamadas fosfoinositida 3-cinasa (PI3K) y los investigadores querían ver si se podía establecer un vínculo con el cáncer pancreático.

Los resultados del análisis muestran que los altos niveles de P110gamma se observaban en el 72% del tejido canceroso mientras que no se encontró ninguna en el tejido normal. Cuando los investigadores bloquearon la producción de la proteína P110gamma, las células del cáncer dejaron de crecer. El bloqueo de otros miembros de la misma familia no tuvo efecto, lo que demuestra un papel clave de P110gamma en la progresión de la enfermedad.

“Descubrimos que P110gamma también está presente en altos niveles en pacientes con inflamación del páncreas que tienen un mayor riesgo de desarrollar este cáncer, lo que indica que la proteína podría participar en una fase inicial de la enfermedad. Ahora necesitamos investigar en más detalle el vínculo entre la inflamación y el cáncer de páncreas. Esto podría proporcionar una vía para un diagnóstico precoz o una evaluación de la progresión de la enfermedad”, señala Charlotte Edling, coautora del estudio.


Clin Cancer Res; 2010; doi:10.1158/1078-0432.CCR-10-1210
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Queen Mary, University of London
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