Combinatorial effects of microRNAs to suppress the Myc oncogenic pathway

Combinatorial effects of microRNAs to suppress the Myc oncogenic pathway: "Combinatorial effects of microRNAs to suppress the Myc oncogenic pathway

1. María J. Bueno1,2,
2. Marta Gómez de Cedrón1,
3. Gonzalo Gómez-López3,
4. Ignacio Pérez de Castro1,
5. Lorena Di Lisio4,
6. Santiago Montes-Moreno4,
7. Nerea Martínez4,
8. Manuel Guerrero1,2,
9. Ruth Sánchez-Martínez1,
10. Javier Santos2,5,
11. David G. Pisano3,
12. Miguel Angel Piris4,
13. José Fernández-Piqueras2,5, and
14. Marcos Malumbres1

+ Author Affiliations

1. 1Cell Division and Cancer Group, Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, Madrid, Spain;
2. 2Centro de Biología Molecular Severo Ochoa CSIC-Universidad Autónoma de Madrid and Dept Biología, Universidad Autónoma de Madrid, Madrid, Spain;
3. 3Bioinformatics Unit, Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, Madrid, Spain;
4. 4Lymphoma Group, Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, Madrid, Spain; and
5. 5Ciber de Enfermedades Raras, Centro de Investigaciones Biomédicas en Red de Enfermedades Raras, ISCIII, Madrid, Spain

Abstract

Many mammalian transcripts contain target sites for multiple miRNAs, although it is not clear to what extent miRNAs may coordinately regulate single genes. We have mapped the interactions between down-regulated miRNAs and overexpressed target protein-coding genes in murine and human lymphomas. Myc, one of the hallmark oncogenes in these lymphomas, stands out as the up-regulated gene with the highest number of genetic interactions with down-regulated miRNAs in mouse lymphomas. The regulation of Myc by several of these miRNAs is confirmed by cellular and reporter assays. The same approach identifies MYC and multiple Myc targets as a preferential target of down-regulated miRNAs in human Burkitt lymphoma, a pathology characterized by translocated MYC oncogenes. These results indicate that several miRNAs must be coordinately down-regulated to enhance critical oncogenes, such as Myc. Some of these Myc-targeting miRNAs are repressed by Myc, suggesting that these tumors are a consequence of the unbalanced activity of Myc versus miRNAs.

* Submitted October 24, 2010.
* Accepted March 16, 2011.

* © 2011 by The American Society of Hematology

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Actualidad Ultimas noticias - JANOes - Descubren microRNA capaces de controlar un oncogen clave en el desarrollo del cancer - JANO.es - ELSEVIER: "ONCOLOGÍA
Descubren microRNA capaces de controlar un oncogén clave en el desarrollo del cáncer

JANO.es · 21 Julio 2011 13:02

La investigación, liderada por científicos españoles, proporciona una batería de microRNA que podrían ser utilizados en ensayos terapéuticos para tratar neoplasias hematopoyéticas.

Un grupo de investigadores españoles ha demostrado que la sobreexpresión del oncogen c-Myc, uno de los más potentes y universales que se conocen, está controlada en los linfomas de ratones y humanos por la subregulación no sólo de uno sino de varios microRNA que, de modo natural, actuarían conjunta y coordinadamente para mantener los niveles normales de ese gen.

El estudio, publicado en la revista Blood, ha sido realizado por un grupo de investigadores coordinados por el doctor Marcos Malumbres, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, y el doctor José Fernández Piqueras, del Departamento de Biología de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM).

Algunos de estos microRNA son reprimidos por c-Myc, por lo que el desarrollo de los linfomas parece la consecuencia de romper un equilibrio homeostático generado y mantenido por un mecanismo de tipo 'feed-back'. Este trabajo proporciona una batería de microRNA que podrían ser utilizados en ensayos terapéuticos para tratar muchas neoplasias hematopoyéticas.

Moduladores de la expresión
La importancia del descubrimiento se acentúa si se tiene en cuenta que la proteína MYC carece de la actividad enzimática que sería susceptible de ser inhibida con medicamentos, y por el hecho de que hay empresas farmacéuticas que están investigando la manera de reexpresar microRNA en células tumorales mediante la utilización de nanopartículas o partículas lipídicas.
Las microRNA son pequeñas moléculas de ácido ribonucleico de unos 23 nucleótidos de longitud que actúan como moduladores de la expresión de más de un tercio de los genes conocidos en el genoma humano. Por su pequeño tamaño habían pasado desapercibidos hasta hace pocos años, pero el descubrimiento de su efecto regulador fue premiado con la concesión del Nobel de Fisiología y Medicina en 2006 a los Drs. Andrew Z. Fire y Craig C. Mello.

Blood (2011): doi: 10.1182/blood-2010-10-315432
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