Long-Term Effects of Intensive Glucose Lowering on Cardiovascular Outcomes — NEJM

Original Article


Long-Term Effects of Intensive Glucose Lowering on Cardiovascular Outcomes
The ACCORD Study Group

N Engl J Med 2011; 364:818-828March 3, 2011

Type 2 diabetes mellitus is a strong, independent risk factor for cardiovascular disease and death,1 and many epidemiologic analyses have identified a progressive relationship between hyperglycemia and these outcomes.2-5– The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) trial was designed to determine whether a strategy of targeting normal glycated hemoglobin levels (i.e., < 6.0%) would reduce the risk of serious cardiovascular events in middle-aged and elderly people with type 2 diabetes mellitus, glycated hemoglobin levels of 7.5% or more, and additional cardiovascular risk factors. 6 However, on the basis of a mean of 3.5 years' worth of data, the independent data and safety monitoring board recommended termination of the intensive glucose-lowering regimen because of the finding of higher mortality in the intensive-therapy group. Therefore, we applied the approaches that were used in the standard control group to participants assigned to the intensive-therapy group, for up to 17 months of additional follow-up. We report the clinical outcomes at 5 years of follow-up in response to a mean of 3.7 years of an intensive glycemia strategy. Methods Study Design The design and major results of the trial have been published previously.6,7 Briefly, we recruited male and female volunteers from 77 clinical centers in the United States and Canada. The participants were 40 to 79 years of age, had type 2 diabetes mellitus and a glycated hemoglobin level of 7.5% or more, and had previous evidence of cardiovascular disease or risk factors for cardiovascular disease. Participants were randomly assigned to receive either intensive glucose-lowering therapy targeting a glycated hemoglobin level of less than 6.0% or standard glucose-lowering therapy targeting a level of 7 to 7.9%. All participants received counseling about lifestyle and education about the management of diabetes. Glucose-lowering drugs were chosen from a common formulary according to the participant's study-group assignment and response to therapy.7 Glycated hemoglobin levels were audited regularly according to treatment group and study center, and feedback was provided to facilitate the attainment of the target glycated hemoglobin levels. full-text: Long-Term Effects of Intensive Glucose Lowering on Cardiovascular Outcomes — NEJM




02 MAY 11 | Estudio ACCORD
Efectos cardiovaculares a largo plazo del control intensivo de la glucemia
Se presentan los resultados clínicos obtenidos por los miembros del estudio ACCORD, luego del tratamiento intensivo de la glucemia.

Dres. Hertzel C. Gerstein, Michael E. Miller
N Engl J Med 2011;364:818-28
Long-Term Effects of Intensive Glucose Lowering on Cardiovascular Outcomes — NEJM

La diabetes mellitus tipo 2 es un importante factor de riesgo independiente de enfermedad cardiovascular y muerte. Muchos estudios epidemiológicos han identificado una relación progresiva entre la hiperglucemia y estos resultados. El estudio Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) fue diseñado para determinar si la estrategia de alcanzar un nivel de hemoglobina glucosilada normal (es decir, <6,0%) reduce el riesgo de acontecimientos cardiovasculares graves en personas de mediana edad y ancianos con diabetes mellitus tipo 2, niveles de hemoglobina glucosilada >7,5% y factores riesgo cardiovascular adicionales. Sin embargo, contando con los datos recogidos durante una media de 3,5 años, datos independientes y datos del monitoreo de seguridad, los autores suspendieron el régimen hipoglucemiante intensivo debido a la constatación de una mortalidad mayor en el grupo de tratamiento intensivo. Por lo tanto, luego de esa finalización, se decidió aplicar a ese grupo la misma estrategia terapéutica que la utilizada en el grupo de tratamiento hipoglucemiante estándar, durante 17 meses adicionales más.

Métodos
En el estudio participaron pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular o más factores de riesgo cardiovascular, los que fueron asignados al azar para recibir tratamiento intensivo (hemoglobina glicosilada normal objetivo <6,0%) o tratamiento estándar (hemoglobina glicosilada normal objetivo, 7 a 7,9%). Después de la suspensión del tratamiento intensivo debido a una mayor mortalidad en el grupo de tratamiento intensivo, el nivel de hemoglobina glicosilada objetivo fue de 7 a 7,9% para todos los participantes, los que tuvieron un seguimiento adicional de 17 meses, para llegar al final previsto para el estudio. Resultados
Antes de que el tratamiento intensivo se interrumpiera, el grupo sometido a dicho tratamiento no mostró diferencias significativas con el grupo de terapia estándar en cuanto a la tasa del resultado primario (una combinación de infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal o muerte por causa cardiovascular) pero hubo más muertes por cualquier causa (principalmente cardiovascular) (relación de riesgo, 1,21 y menos infartos de miocardio (riesgo relativo, 0,79). Estas tendencias se mantuvieron durante todo el período de seguimiento (cociente de riesgo para la muerte, 1,19; razón de riesgo para el infarto de miocardio no fatal, 0,82). Después de haberse cancelado la intervención intensiva, la mediana del nivel de hemoglobina objetivo en el grupo de tratamiento intensivo aumentó de 6,4% a 7,2%, mientras que el uso de medicamentos hipoglucemiantes, las tasas de hipoglucemia grave y otros eventos adversos fueron similares en ambos grupos.

Comentarios
El estudio ACCORD incorporó a personas con diabetes de una antigüedad media de 10 años, un nivel de hemoglobina glicosilada de al menos 7,5%, y que tenían un riesgo elevado de enfermedad cardiovascular. Los resultados indican que en una población de alto riesgo como la descrita, el tratamiento intensivo con múltiples métodos hipoglucemiantes durante una media de 3,7 años y un objetivo de niveles normales de hemoglobina glicosilada < 6,0% no da lugar a un número significativamente menor de eventos cardiovasculares mayores al cabo de 5 años , como se consigue con el enfoque que se utiliza en Estados Unidos y Canadá con métodos similares pero con un objetivo de hemoglobina glicosilada de 7 a 7.9%. De hecho, el enfoque intensivo condujo a más muertes. Los efectos sobre los resultados primarios fueron similares en el período de descenso de la glucosa de 3,7 años y todo el período de seguimiento de 5 años; los efectos sobre la mortalidad también fueron similares durante los dos períodos. En la mayoría de los subgrupos predefinidos se observaron efectos similares sobre el resultado primario y la mortalidad. Las pruebas nominalmente positivas con respecto a la interacción entre el resultado primario y los niveles de hemoglobina glicosilada basal, y con respecto a la muerte por cualquier causa y la intervención de la presión arterial, pudo haberse debido a la casualidad, ya que se realizaron numerosas pruebas estadísticas. Los autores informan que no pueden hacer deducciones acerca del efecto de la intervención durante el período posterior a la transición debido a las diferencias intergrupales en este periodo. Solo es probable que hayan sido impulsadas por las diferentes características intergrupales de los participantes que sobrevivieron y fueron seguidos durante este período. Las razones de la mayor mortalidad en el grupo tratado intensivamente durante el período previo a la transición siguen siendo desconocidas. Debido a las tasas equivalentes de hipoglucemia en el período posterior a la transición, se descarta que haya sido por hipoglucemia grave. Otros análisis adicionales también descartaron que haya sido la hipoglucemia grave como tampoco el grado de reducción de la hemoglobina no glicosilada. Los autores aconsejan la realización de análisis para explorar las posibles causas, tales como el papel de diversos fármacos, las combinaciones o interacciones medicamentosas, el período relativamente corto de la intervención (3,7 años) y, la interacción observada entre la presión arterial y las pruebas de glucemia con respecto a la mortalidad. Los puntos fuertes de este estudio mencionados por los investigadores son el diseño aleatorizado del ensayo, el tamaño grande de la muestra, la amplia variedad de clínicas, la frecuencia del seguimiento, la elevada tasa de seguimiento completo, la elevada tasa de adherencia a la asignación del estudio y la adjudicación de todos los eventos a una comisión central que no estaba al tanto de cuál era el grupo de estudio asignado. La importancia clínica de los resultados se destaca por los siguientes hechos: el enfoque utilizado de medicamentos comúnmente disponibles; que la glucemia se manejó dentro del contexto del buen control de los niveles de presión arterial y de lípidos, el reclutamiento de participantes representativos de muchas personas con diabetes que estaban recibiendo atención en el ámbito ambulatorio, y el objetivo de niveles glucémicos < 6,5% recomendado por varias organizaciones. Estos hallazgos son aplicables a la mayoría de los pacientes de mediana edad y edad avanzada, con una larga duración de su diabetes, un alto riesgo de enfermedad cardiovascular e hiperglucemia, y deben ser interpretados a la luz de las características del estudio ACCORD. Por ejemplo, dicho estudio excluyó a las personas con niveles de hemoglobina glicosilada <7,5%. La heterogeneidad moderada con respecto a los subgrupos predefinidos por el nivel de hemoglobina glucosilada al inicio del estudio sugiere que los participantes con cifras ≤ 8% al comienzo del estudio pudieron haber respondido mejor al tratamiento que los participantes con niveles de hemoglobina glicosilada más elevados. Aunque esta hipótesis no está claramente probada por el estudio ACCORD, está apoyada por un análisis epidemiológico reciente de del efecto de la disminución de la glucosa sobre el sistema cardiovascular en una cohorte de personas con diabetes tipo 2. El ensayo ACCORD ha analizado explícitamente si el objetivo de un nivel de hemoglobina glicosilada <6% mediante un amplio menú de hipoglucemiantes es superior a un objetivo de hemoglobina glicosilada de 7 a 7,9%. Por lo tanto, dicen los autores, “nuestros resultados deben ser interpretados en relación con estas terapias y los niveles objetivo de hemoglobina glicosilada.” Por otra parte, el objetivo de niveles de hemoglobina glicosilada normal normales (es decir, <6,0%) requirió el uso de múltiples combinaciones de medicamentos para disminuir la glucosa, que no son habitualmente utilizados en la atención estándar. Por ejemplo, el 42% de los participantes del grupo de tratamiento intensivo recibió 3 o más clases de agentes orales, ya sea solo (17%) o en combinación con insulina (25%), mientras que tales combinaciones se utilizaron en el 19% de los participantes del grupo de terapia estándar. Se desconoce si estos resultados se pueden adjudicar a estas combinaciones no convencionales y si se observarán resultados similares con los nuevos tratamientos hipoglucemiantes o con combinaciones medicamentosas diferentes, o con otros objetivos de niveles de hemoglobina glicosilada. Por último, las personas con diagnóstico reciente de diabetes pueden tener una respuesta diferente al tratamiento hipoglucemiante intensivo. Un ensayo con una gran participación de diabéticos de tipo 2 de diagnóstico reciente, en los que se tuvo como objetivo alcanzar niveles normales de glucosa y una hemoglobina glicosilada de 7% (en comparación con 7,9%) mostró un efecto cardiovascular neutral después de 10 años, pero una tasa reducida de infarto de miocardio y muerte después de 20 años. En resumen, los resultados del ensayo ACCORD muestran que en las personas que tienen un riesgo elevado de enfermedades cardiovasculares y un control subóptimo de la diabetes de larga data, con buena presión arterial y control lipídico, un abordaje terapéutico intensivo con niveles objetivo de hemoglobina glicosilada normales utilizando múltiples medicamentos se asocia con una mayor mortalidad que un enfoque con niveles de hemoglobina glicosilada se pueden más elevados. El riesgo aumentado de muerte por cualquier causa y por causas cardiovasculares en el grupo de tratamiento intensivo significa que un enfoque terapéutico con un objetivo de hemoglobina glicosilada <6% no puede ser generalmente recomendado en esta población. Por lo tanto, los resultados del estudio ACCORD sugieren que se debe tener un límite más bajo de glucemias logrado con el uso de múltiples combinaciones de los agentes disponibles en la actualidad. Conclusiones
En comparación con el tratamiento estándar, el tratamiento intensivo de 3,7 años con el objetivo de mantener los niveles de hemoglobina glicosilada por debajo del 6% de, en 5 años redujo los infartos de miocardio no fatales pero aumentó la mortalidad a los 5 años. Esta estrategia no puede ser recomendada para los pacientes de alto riesgo con el tipo 2 diabetes avanzada.

♦ Traducción: Dra. Marta Papponetti. Esp. Medicina Interna
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