Marco Stramba-Badiale*
+ Author Affiliations
Department of Rehabilitation Medicine, IRCCS Istituto Auxologico Italiano, Via Mosè Bianchi, 90, 20149 Milan, Italy
*Corresponding author. Tel/Fax: +39 02 619112850, Email: stramba_badiale@auxologico.it
Received July 23, 2009.
Revision received December 9, 2009.
Accepted February 22, 2010.
Introduction
Cardiovascular diseases represent the major cause of mortality in women and in men. 1, 2 However, gender differences in the clinical presentation of cardiovascular diseases have been demonstrated 3 and some therapeutic options may not be equally effective and safe in men and women. 4 Furthermore, gender differences in pharmacokinetics and pharmacodynamics may contribute to a different response to cardiovascular drugs in women when compared with men. 5, 6
Accordingly, preventive and therapeutical interventions should be tested in populations that fairly represent the gender distribution. In contrast, under-representation of women in cardiovascular trials has been clearly demonstrated in the past.
The European Heart Health Strategy (EuroHeart) project of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Heart Network (EHN), co-funded by the European Commission, addressed the issue of women representation in cardiovascular clinical research in Europe.
Under-representation of women in clinical trials
The enrolment of women in cardiovascular clinical trials funded by the NHLBI was 38% between 1965 and 1998 7 and 27% between 1997 and 2006. 8 Furthermore, only 13 of 19 studies reported gender-based outcomes.
In the European cardiovascular clinical trials of the same period, the proportion of women enrolled varied between 16 and 25%, although the female prevalence of clinical conditions under study in the general population was similar to that of men.
In 2005, the European Medicines Agency and the ESC Policy Conference on Cardiovascular Diseases in Women recommended a significant representation of women in clinical trials. 3
The current representation of women in European cardiovascular research has been assessed in the EuroHeart project. Observational studies; randomized clinical trials, including meta-analyses; European registries; Guidelines and Statements of European Scientific Societies, published between 2006 and June 2009, have been analysed, focusing on the number and percentage of women enrolled, age of participants, time of follow-up, availability of the analysis of …
Women and research on cardiovascular diseases in Europe: a report from the European Heart Health Strategy (EuroHeart) project
02 MAY 11 | European Heart Health Strategy
Variables asociadas con la enfermedad cardiovascular en las mujeres
En el proyecto EuroHeart se informó que el porcentaje de mujeres ha aumentado considerablemente en los trabajos clínicos realizados. A pesar de ello, siguen estando subrepresentadas, sobre todo en estudios con hipolipemiantes, de enfermedad cardíaca isquémica y de insuficiencia cardíaca, aspectos que deberán ser especialmente tenidos en cuenta en el futuro.
Dr. Stramba-Badiale M
European Heart Journal 31(14):1677-1681, Jul 2010
Introducción
Aunque la enfermedad cardiovascular (ECV) es la principal causa de muerte en los hombres y en las mujeres, las manifestaciones clínicas de la ECV difieren según el sexo. Asimismo, la eficacia de algunos tratamientos puede ser distinta, por diferencias farmacocinéticas y farmacodinámicas relacionadas con el sexo. Por lo tanto, las estrategias preventivas y terapéuticas deben seleccionarse teniendo en cuenta estas premisas. Cabe destacar, añade el autor, que las mujeres suelen estar subrepresentadas en los estudios clínicos. La European Heart Health Strategy (EuroHeart) de la European Society of Cardiology (ESC) y de la European Heart Network (EHN) evalúa este aspecto en particular.
Subrepresentación de las mujeres en los estudios clínicos
Los trabajos clínicos auspiciados por el NHLBI entre 1965 y 1998 abarcaron un 38% de mujeres; entre 1997 y 2006 el porcentaje fue del 27%. Sólo 13 de los 19 estudios comunicaron los parámetros evolutivos en relación con el sexo.
En el mismo período, en los trabajos clínicos de ECV realizados en Europa el porcentaje de mujeres fue del 16% al 25%. En 2005, la European Medicines Agency y la ESC Policy Conference on Cardiovascular Diseases in Women recomendaron que en las investigaciones clínicas se incluya un número adecuado de mujeres.
Tabaquismo en las mujeres jóvenes y riesgo de ECV
El estudio EUROASPIRE de 2006 reveló un aumento importante del porcentaje de mujeres de menos de 50 años, fumadoras. El riesgo de ECV es especialmente elevado cuando las personas comienzan a fumar antes de los 15 años. Más aún, la mortalidad cardiovascular (CV) es mayor en las mujeres fumadoras en comparación con los hombres fumadores, inclusive después de considerar diversos factores de confusión. Las mujeres metabolizan la nicotina más rápidamente; el fenómeno es más pronunciado aún en aquellas que utilizan anticonceptivos orales (ACO). El tabaquismo y los ACO ejercen efectos sinérgicos y elevan considerablemente el riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM), sobre todo en las mujeres jóvenes. Un metanálisis reveló una reducción de la mortalidad por IAM del 46% en los sujetos de ambos sexos, en relación con la interrupción del hábito de fumar.
El sexo y el tratamiento antihipertensivo
Los menores valores de presión arterial se asocian con un riesgo más bajo de ECV en los hombres y en las mujeres. Desde 2006, 5 estudios aleatorizados enrolaron 69 473 pacientes, 28 008 de los cuales eran de sexo femenino (40.3%, rango 27% a 60%). La edad promedio de los participantes fue de 70.2 años y el seguimiento fue de alrededor de 3.2 años. Sin embargo, sólo 3 de los 5 estudios presentaron los resultados según el sexo. En ellos no se registraron diferencias significativas entre los hombres y las mujeres.
Las normativas de 2007 de la European Society of Hypertension (ESH) y de la ESC hacen hincapié en que el beneficio asociado con la reducción de la presión arterial se observa en los sujetos de ambos sexos. Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y los antagonistas de los receptores de la angiotensina deben evitarse en las embarazadas y en las mujeres que planifican quedar embarazadas, por sus posibles efectos teratogénicos. Las pacientes con antecedente de hipertensión gestacional tienen un mayor riesgo de ECV en años siguientes de la vida y deben ser controladas estrictamente.
Diabetes y riesgo CV en los hombres y en las mujeres
A partir de 2006 se publicaron 7 estudios aleatorizados en diabetes (DBT); en conjunto incluyeron 48 508 pacientes, 20 091 mujeres (41.4%, rango 30% a 59%). La media de edad de los participantes fue de 61.1 años, mientras que el seguimiento se prolongó por 4.3 años en promedio. Cuatro de los 7 estudios comunicaron los resultados en relación con el sexo.
Las mujeres diabéticas presentaron un riesgo sustancialmente mayor que los hombres de enfermedad coronaria o de accidente cerebrovascular (ACV) y un pronóstico significativamente más desfavorable luego de sufrir IAM; el índice de mortalidad CV también fue mayor en las mujeres. Un metanálisis reveló que las mujeres con DBT gestacional tienen más riesgo de presentar DBT; en ellas es importante adoptar las estrategias necesarias para retrasar la aparición de dicha entidad.
En 2007, las recomendaciones de la ESC y de la European Association for the Study of Diabetes (EASD) sobre la DBT, la prediabetes y la ECV sugirieron la necesidad de una atención especial en las mujeres con DBT. El control estricto de la glucemia reduce la incidencia de eventos microvasculares; en cambio, el beneficio sobre los eventos macrovasculares es menor, independientemente del sexo.
Las mujeres son más vulnerables a presentar efectos adversos en asociación con el tratamiento con los nuevos hipoglucemiantes orales. Por ejemplo, un metanálisis reciente reveló que las tiazolidindionas duplican el riesgo de fracturas en las mujeres. El hallazgo fue confirmado en el estudio RECORD. La EASD y la American Diabetes Association recomiendan no utilizar rosiglitazona y tener máximo cuidado con otros fármacos de la misma clase, por el riesgo asociado de insuficiencia cardíaca en los sujetos de ambos sexos y por el mayor riesgo de fracturas entre las mujeres.
Tratamiento hipolipemiante y prevención CV en los hombres y en las mujeres
Desde 2006, 50 194 enfermos –15 036 mujeres (30%; rango 19% a 50%)- fueron enrolados en 6 estudios clínicos con estatinas. La media de edad de los participantes fue de 60.8 años y el seguimiento fue de 3.2 años en promedio. Sólo un estudio comunicó los resultados en forma separada para las mujeres. Un metanálisis recientemente actualizado señaló que las estatinas reducen los eventosCV en los sujetos de ambos sexos. No obstante, otro metanálisis de estudios con estatinas en prevención primaria sugirió que la reducción del riesgo CV sería inferior en las mujeres. El estudio JUPITER abarcó pacientes sin antecedentes CV y con valores normales de proteína C-reactiva ultrasensible y de colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDLc). El tratamiento con rosuvastatina se vinculó con una disminución sustancial de los eventos CV en hombres y en mujeres. En conjunto, los hallazgos no confirmaron el menor beneficio de las estatinas en las mujeres en prevención primaria. Otro metanálisis fue congruente con estas observaciones.
Las normativas europeas de 2007 recomiendan el tratamiento con estatinas en hombres y mujeres con antecedente de un evento CV y en prevención primaria, en los pacientes con niveles elevados de LDLc o con un riesgo muy alto de ECV.
Aspirina en prevención primaria y secundaria
La aspirina es útil en hombres y mujeres que han sufrido un evento CV; en cambio, los beneficios de la aspirina en prevención primaria son menos firmes. En un metanálisis, la terapia con aspirina redujo el riesgo de ACV pero no de IAM en las mujeres; en los hombres se observó el patrón inverso. Sin embargo, en el modelo final que consideró diversas variables de confusión, la disminución de los eventos vasculares fue semejante en los individuos de ambos sexos.
Las recomendaciones del US Preventive Services Task Force (USPSTF) de 2009 aconsejan el uso de aspirina en los hombres de 45 a 79 años con la finalidad de reducir el riesgo de IAM y en las mujeres de 55 a 79 años con el propósito de reducir el riesgo de ACV isquémico. Por su parte, las directrices de 2008 de la European Stroke Organization (ESO) recomiendan el uso de aspirina para evitar el ACV en las mujeres de 45 años o más. Por el contrario, las normativas europeas de 2007 establecen que en los sujetos asintomáticos, el tratamiento con aspirina sólo está indicado en los sujetos con un riesgo alto de mortalidad por ECV a los 10 años, independientemente del sexo.
Diferencias relacionadas con el sexo en la enfermedad cardíaca isquémica (ECI)
Trece estudios aleatorizados en 90 400 pacientes con ECI incluyeron sólo 24 756 mujeres (27.3%; rango 19% a 34.6%). La edad promedio fue de 62.6 años y el seguimiento tuvo una duración de alrededor de 0.9 años. Cinco de los 13 estudios comunicaron los resultados por sexo.
El estudio WISE demostró que las pacientes con manifestaciones clínicas presuntivas de isquemia pero sin obstrucción coronaria en la angiografía tienen un riesgo sustancialmente más alto de presentar eventos CV en comparación con las mujeres asintomáticas. En esta situación, las pruebas de reactividad coronaria y la valoración del flujo de reserva coronario podría ser especialmente útil para identificar aquellas pacientes con mayor riesgo.
El EuroHeart Survey of Stable Angina efectuado en 3 779 enfermos (42% de ellos mujeres) reveló que menos pacientes de sexo femenino eran sometidas a electrocardiograma de ejercicio o a angiografía coronaria. Asimismo, la revascularización y el tratamiento con antiagregantes plaquetarios y con estatinas fueron menos comunes entre las mujeres. Durante el primer año de seguimiento, la muerte y el IAM no fatal fueron más frecuentes en las mujeres, inclusive después de considerar la edad y otros factores de confusión. Los estudios futuros serán de gran ayuda para comprender mejor estas diferencias. Las normativas de la ESC de 2006 recomiendan que las mujeres sean sometidas a angiografía coronaria con la misma frecuencia que los hombres y tengan igual acceso al tratamiento.
Síndromes coronarios agudos (SCA) y revascularización coronaria en relación con el sexo
Un estudio sugirió diferencias en las manifestaciones de los SCA en relación con el sexo. Las mujeres con SCA sin elevación del segmento ST (SCA-sinST) suelen ser de más edad que los hombres y tal vez este hecho explique porqué las mujeres refieren con menor frecuencia dolor precordial.
En un registro reciente en 201 114 pacientes con IAM, en comparación con los hombres, las mujeres jóvenes presentaron mayor mortalidad a los 30 días. No obstante, el sexo no fue un factor predictivo independiente de la supervivencia al año. Más aún, entre los hombres y las mujeres de edad avanzada, el índice de mortalidad fue semejante.
Tal como ocurre en los pacientes con angina de pecho estable, las mujeres con SCA-sinST suelen ser sometidas a procedimientos invasivos y tratamientos con mucha menos frecuencia que los hombres.
El riesgo de efectos adversos durante la revascularización coronaria percutánea (RCP) y después de ésta es mayor en las mujeres respecto de los hombres; sin embargo, el índice de éxito es semejante. Si bien los hallazgos clínicos y angiográficos basales suelen ser menos favorables en las mujeres, los beneficios de la RCP y la colocación de stents liberadores de drogas trombolíticas son similares. Aún así, los registros europeos indican que un número inferior de mujeres es tratado con RCP o revascularización quirúrgica, con clopidogrel o con inhibidores de la glucoproteína (GP) IIb/IIIa.
Un estudio sugirió que el tratamiento de las mujeres con inhibidores de la GP IIb/IIIa se asocia más frecuentemente con efectos adversos; las mujeres están más expuestas a presentar complicaciones hemorrágicas, independientemente del tipo de tratamiento. Los esquemas adecuados, en términos de dosificación, podrían revertir esta tendencia.
Las directrices de 2007 de la ESC establecen que las mujeres con SCA-sinST deben ser estudiadas en la misma forma que los hombres; en cambio, las normas de 2008 no indican recomendaciones específicas en términos de IAM en relación con el sexo.
Insuficiencia cardíaca y diferencias asociadas con el sexo
Desde 2006 se publicaron 11 estudios aleatorizados que abarcaron en total 46 141 pacientes y 12 834 mujeres (27.8%; rango 15% a 60%). La edad promedio fue de 69.2 años y el seguimiento, de 2.4 años (media). Ocho de los 11 estudios comunicaron los resultados según el sexo y demostraron efectos similares en relación con las principales intervenciones. Más aún, una investigación (MADIT-CRT) reveló que la terapia de resincronización cardíaca en combinación con el implante de un desfibrilador en los pacientes relativamente asintomáticos pero con una fracción de eyección baja y con complejos QRS anchos es más eficaz en las mujeres que en los hombres.
En un análisis de diversos trabajos aleatorizados y del programa CHARM, las mujeres, aunque diferían en las características basales, tuvieron un mejor pronóstico. El EuroHeart, que refleja la práctica médica en Europa, confirmó estos hallazgos; la mortalidad a las 12 semanas, sin embargo, fue similar en hombres y mujeres. Las diferencias por sexo en el abordaje pudieron haber contribuido con la evolución; un número menor de mujeres fue sometido a un estudio de funcionalidad (fracción de eyección) y una menor cantidad recibió IECA o beta bloqueantes, inclusive después de considerar la edad y otras características clínicas. Las recomendaciones de la ESC de 2008 no incluyen pautas específicas en este sentido para las mujeres; sólo establecen que el embarazo podría asociarse con un deterioro del estado clínico por el aumento del volumen sanguíneo y extravascular.
El sexo y la fibrilación auricular
Siete estudios aleatorizados que abarcaron 28.790 enfermos (10 618 mujeres, 36.9%) evaluaron este aspecto. La media de edad de los pacientes fue de 69 años y el seguimiento fue de 2.3 años en promedio. Tres trabajos comunicaron los resultados por sexo (42.8%).
El EuroHeart incluyó 5.333 pacientes (42% de sexo femenino); el estudio reveló que, en comparación con los hombres, las mujeres eran de más edad, tenían una calidad de vida más desfavorable y más enfermedades concomitantes; además, con mayor frecuencia presentaban insuficiencia cardíaca con función ventricular izquierda conservada. Las mujeres serían más susceptibles, respecto de los hombres, a tener arritmias inducidas por fármacos y hemorragia en asociación con los agentes anticoagulantes.
Las recomendaciones de la ESC de 2006 sobre la fibrilación auricular consideran que el sexo femenino es un factor adicional de riesgo de ACV, de recurrencia de la fibrilación auricular y de arritmias ventriculares inducidas por fármacos.
Influencia del sexo en el ACV
Diez trabajos aleatorizados incluyeron 28.790 enfermos (10 618 mujeres, 36.9%; 25 a 52%) de 69 años en promedio, seguidos durante 1.26 años. La mayoría de los estudios se efectuaron en la fase aguda y el 50% comunicó los resultados para las mujeres.
Diversos ensayos han sugerido diferencias relacionadas con el sexo en la presentación clínica y en la evolución del ACV. Las mujeres tienen un riesgo más alto de ACV, presentan un curso más desfavorable luego del evento y con mayor frecuencia deben ser hospitalizadas. No obstante, las mujeres son sometidas con menor frecuencia a estudios por imágenes cerebrales, a estudios Doppler, a ecocardiograma y a angiografía. También reciben menos frecuentemente agentes hipolipemiantes y antitrombóticos. Un metanálisis reveló que si bien las mujeres se benefician más que los hombres con el tratamiento trombolítico en el ACV agudo, la terapia es menos común entre ellas. Las normas de la ESO de 2008 establecen que el abordaje del ACV en las mujeres debe ser igual al de los hombres.
Conclusiones
El proyecto EuroHeart reveló que el porcentaje de mujeres ha aumentado considerablemente en los trabajos clínicos. A pesar de ello, las mujeres siguen estando subrepresentadas, especialmente en los estudios sobre fármacos hipolipemiantes, de ECI y de insuficiencia cardíaca.
Globalmente, los 62 trabajos publicados desde 2006 evaluaron 380 891 pacientes, 33.5% de los cuales fueron de sexo femenino. La edad promedio de los enfermos fue de 66.3 años y el seguimiento, de 2.7 años. El porcentaje de mujeres en los diversos estudios fue del 15% al 60% pero sólo la mitad de los ensayos brindó resultados específicos por sexo. La duración del seguimiento pudo ser un factor de sesgo al evaluar el número de eventos, por lo que este aspecto debe ser tenido en cuenta en las investigaciones futuras. Otro factor de influencia es la creencia incorrecta de que las mujeres están menos expuestas a presentar enfermedad CV. En algunas áreas, la información disponible no es homogénea; para establecer conclusiones definitivas se requieren más estudios con un porcentaje adecuado de mujeres y con un seguimiento apropiado, concluye el experto.
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