A Common Mutation in the Defensin DEFB126 Causes Impaired Sperm Function and Subfertility

open here please ►A Common Mutation in the Defensin DEFB126 Causes Impaired Sperm Function and Subfertility: "Sci Transl Med 20 July 2011:
Vol. 3, Issue 92, p. 92ra65
DOI: 10.1126/scitranslmed.3002289

* Research Article

Human Genetics
A Common Mutation in the Defensin DEFB126 Causes Impaired Sperm Function and Subfertility

1. Theodore L. Tollner1,*,
2. Scott A. Venners2,*,
3. Edward J. Hollox3,
4. Ashley I. Yudin4,
5. Xue Liu5,
6. Genfu Tang5,
7. Houxun Xing5,
8. Robert J. Kays6,
9. Tsang Lau6,
10. James W. Overstreet4,
11. Xiping Xu7,
12. Charles L. Bevins6,* and
13. Gary N. Cherr8,*†

+ Author Affiliations

1. 1Department of Obstetrics and Gynecology, School of Medicine, University of California, Davis, CA 95817, USA.
2. 2Faculty of Health Sciences, Simon Fraser University, Burnaby, British Columbia V5A 1S6, Canada.
3. 3Department of Genetics, University of Leicester, LE1 7RH Leicester, UK.
4. 4Center for Health and the Environment, University of California, Davis, CA 95616, USA.
5. 5Institute for Biomedicine, Anhui Medical University, Hefei 0551-5161014, China.
6. 6Department of Microbiology and Immunology, School of Medicine, University of California, Davis, CA 95616, USA.
7. 7School of Public Health, University of Illinois, Chicago, IL 60612, USA.
8. 8Departments of Environmental Toxicology and Nutrition, Bodega Marine Laboratory, University of California, Davis, CA 95616, USA.

1. ↵†To whom correspondence should be addressed. E-mail: gncherr@ucdavis.edu

Abstract

A glycosylated polypeptide, β-defensin 126 (DEFB126), derived from the epididymis and adsorbed onto the sperm surface, has been implicated in immunoprotection and efficient movement of sperm in mucosal fluids of the female reproductive tract. Here, we report a sequence variant in DEFB126 that has a two-nucleotide deletion in the open reading frame, which generates an abnormal mRNA. The allele frequency of this variant sequence was high in both a European (0.47) and a Chinese (0.45) population cohort. Binding of the Agaricus bisporus lectin to the sperm surface glycocalyx was significantly lower in men with the homozygous variant (del/del) genotype than in those with either a del/wt or a wt/wt genotype, suggesting an altered sperm glycocalyx with fewer O-linked oligosaccharides in del/del men. Moreover, sperm from del/del carriers exhibited an 84% reduction in the rate of penetration of a hyaluronic acid gel, a surrogate for cervical mucus, compared to the other genotypes. This reduction in sperm performance in hyaluronic acid gels was not a result of decreased progressive motility (average curvilinear velocity) or morphological deficits. Nevertheless, DEFB126 genotype and lectin binding were correlated with sperm performance in the penetration assays. In a prospective cohort study of newly married couples who were trying to conceive by natural means, couples were less likely to become pregnant and took longer to achieve a live birth if the male partner was homozygous for the variant sequence. This common sequence variation in DEFB126, and its apparent effect of impaired reproductive function, will allow a better understanding, clinical evaluation, and possibly treatment of human infertility.

Footnotes

* ↵* These authors contributed equally to this work.
* Citation: T. L. Tollner, S. A. Venners, E. J. Hollox, A. I. Yudin, X. Liu, G. Tang, H. Xing, R. J. Kays, T. Lau, J. W. Overstreet, X. Xu, C. L. Bevins, G. N. Cherr, A Common Mutation in the Defensin DEFB126 Causes Impaired Sperm Function and Subfertility. Sci. Transl. Med. 3, 92ra65 (2011).

- Enviado mediante la barra Google"

Actualidad Ultimas noticias - JANOes y agencias - Resuelven uno de los enigmas de la infertilidad masculina - JANO.es - ELSEVIER: "ANDROLOGÍA
Resuelven uno de los enigmas de la infertilidad masculina

JANO.es y agencias · 21 Julio 2011 08:51

Un equipo de investigadores descubre que casi la mitad de los hombres presenta una mutación en los genes que codifican la proteína DEFB126, un 'dispositivo de camuflaje' que permite al espermatozoide 'burlar' el moco cervical.

La proteína DEFB126 actúa como un 'dispositivo de camuflaje Klingon', lo que permite a los espermatozoides atravesar la mucosa cervical.
La ausencia de una proteína que cubre el esperma podría explicar en parte la infertilidad masculina, según un estudio realizado por expertos de la Universidad de California Davis (UC Davis). El trabajo, cuyas conclusiones se han publicado en Science Translational Medicine, podría abrir nuevos caminos en el tratamiento de la infertilidad.

La proteína DEFB126 actúa como un 'dispositivo de camuflaje Klingon', lo que permite a los espermatozoides atravesar la mucosa cervical y 'burlar' el sistema inmunológico para, de ese modo, 'asaltar' el óvulo, explican Gary Cherr y Thedore L. Tollner, autores principales del trabajo.

Los investigadores de la UC Davis descubrieron, a partir del análisis de muestras procedentes de Estados Unidos, Reino Unido y China, que el 50% de los hombres presenta una mutación en los genes que codifican la proteína DEFB126, y que el 50% es portador de una doble mutación.

Tollner y Cherr buscaban maneras de desarrollar vacunas anticonceptivas cuando empezaron a observar la proteína DEFB126, que pertenece a una clase de moléculas llamadas defensinas, exterminadoras naturales de gérmenes que se encuentran en las superficies de las mucosas. La DEFB126 se produce en el epidídimo, un tubo estrecho y alargado donde se almacenan los espermatozoides después de que se produzcan en los testículos, y es depositada en dicho tubo para formar una gruesa capa.

Una mutación común
Ambos investigadores estaban tratando de producir anticuerpos contra esta proteína humana, sin mucho éxito, por lo que recurrieron a la ayuda del profesor Charles Bevins, experto en defensinas, que acababa de unirse al Department of Medical Microbiology and Immunology de la UC Davis.

En el laboratorio de Bevins se realizó una copia recombinante del gen humano DEFB126 con el objetivo de generar una proteína purificada para crear anticuerpos. En un primer intento, Tollner, Cher y Davis observaron que el gen tenía una mutación que le impidió formar la proteína, pero cuando utilizaron semen de un donante diferente, fueron capaces de producir la proteína normal. 'Si no hubiéramos utilizado el primer clon, seguiríamos confundidos', afirma Bevins.

El siguiente paso fue analizar la frecuencia del gen en las muestras de ADN de individuos de Estados Unidos, Reino Unido, China, Japón y África. Fue así como constataron que aproximadamente la mitad de los hombres posee una copia defectuosa y una cuarta parte dos copias defectuosas, lo que repercute en que el esperma no se desplaza con facilidad a través del moco. ¿Por qué una mutación que afecta a la fertilidad es tan asombrosamente común? Es probable, sugiere Tollner, que los heterocigotos -hombres con un gen normal y otro defectuoso- se vean favorecidos de alguna manera.


Science Translational Medicine (2011); doi: 10.1126/scitranslmed.3002289
A Common Mutation in the Defensin DEFB126 Causes Impaired Sperm Function and Subfertility: "- Enviado mediante la barra Google"

Science Translational Medicine
Science Translational Medicine: "- Enviado mediante la barra Google"

UC Davis
Welcome to UC Davis: "- Enviado mediante la barra Google"
- Enviado mediante la barra Google