Tumor RENAL: un arsenal terapéutico y farmacológico que amerita más estudios clínicos

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Las armas en tumor renal buscan el lugar ideal
Las alternativas son múltiples, aunque aún queda mucho por hacer. Como armas farmacológicas se cuenta con sorafenib, sunitinib, temsirolimus, pazopanib, bevacizumab, etc. En técnicas de imagen compiten y se complementean PET/TC, urografía intravenosa, RM, radiología vascular... Y en el abordaje quirúrgico, la cirugía laparoscópica, la nefrectomía parcial, la enucleación y la crioterapia son sólo algunas de las armas. Hay futuro.

José A. Plaza - Viernes, 17 de Julio de 2009 - Actualizado a las 00:00h.

llaves conceptuales:
1. La suprarrenalectomía sólo está indicada en tumores de gran tamaño y cuando la localización mesorrenal no permite una cirugía conservadora
2. Uno de los objetivos es saber si los factores pronósticos son útiles en pacientes refractarios a las citocinas

El cáncer de riñón supone el 4 por ciento del total de tumores, y tiene en las neoplasias de células renales su mayor exponente (85 por ciento de los casos). Las mejoras diagnósticas y la aparición de nuevos fármacos, que han revolucionado el arsenal terapéutico, muy escaso hace unos pocos años, han animado a la compañía Wyeth a organizar el I Curso de Avances en el Tratamiento del Cáncer Renal. El encuentro se ha celebrado, con el auspicio de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM), en Los Ángeles de San Rafael (Segovia).

Joaquín Bellmunt, del Instituto Oncológico Dana Farber, de Boston, ha dirigido el curso, mientras que Miguel Ángel Climent, del Instituto Valenciano de Oncología, e Ignacio Durán, del Centro Integral Oncológico Clara Campal, en Madrid, han sido los coordinadores científicos.

Durán ha señalado que en los últimos años la incidencia del cáncer renal ha aumentado, un hecho para el que aún no existe una explicación clara. Debido a la variedad de la prevalencia según la geografía, "el ambiente puede ser una causa". Los factores de riesgo son uno de los puntos en que el conocimiento es mayor: el tabaco (responsable del 30-35 por ciento de los casos); la obesidad; la diálisis de larga evolución y, quizá, la hipertensión, aumentan el riesgo.

Los síndromes hereditarios están cobrando importancia en los últimos años. Más fáciles de detectar, sirven de modelo para mejorar el abordaje de los distintos tipos de cáncer renal (de células claras, papilar, cromófobo, oncocitoma...). Los síndromes de Von Hippel Lindau y Birt-Hogg-Dube, junto al carcinoma hereditario tipo I y la leiomiomatosis, son los más destacados.

En la citogenética tumoral están depositadas gran parte de las esperanzas. Así lo ha señalado Enrique Trilla, del Servicio de Urología del Hospital Valle de Hebrón, en Barcelona, que ha señalado la pérdida del brazo corto del cromosoma 3p como la alteración más destacada: "Es responsable de la pérdida de actividad de multitud de genes supresores, por lo que es clave en la aparición de la enfermedad". La presencia internacional en el curso ha correspondido a Bernard Escudier, del Instituto francés Gustave Roussy, que se ha referido a factores pronósticos y predictores del cáncer, "una realidad que no avanza tan rápido como debería".

Sobre las citocinas
A su juicio, un buen factor pronóstico "es aquel que permite definir el riesgo de fallecimiento o recaída independientemente de la terapia". Los pacientes tratados con citocinas representan un reto especial, ya que "debemos saber si los factores pronósticos son útiles en pacientes refractarios a este tipo de tratamiento. No hay que olvidar que, a más zonas metastásicas, menor respuesta a citocinas".

También ha asegurado que el estudio de VEGF ha permitido conocer qué pacientes se benefician de sorafenib, y que esta vía "representa un factor pronóstico pero no predictivo, porque se relaciona con la enfermedad y no con la respuesta al tratamiento". La combinación de bevacizumab e interferón, efectiva en pacientes con niveles de VEGF por debajo de lo normal, parece una de las más prometedoras.

Una de las vías de estudio que sigue Escudier es la relación entre las alteraciones del gen VHL y el pronóstico en carcinoma de células claras: "La inactivación de este gen es muy prevalente; si está metilado, la respuesta a sunitinib, sorafenib y bevacizumab empeora".

La cirugía, a escena
Aparte del acercamiento farmacológico al cáncer renal, el curso también ha dedicado tiempo al tratamiento quirúrgico. Joaquín Carballido, jefe de sección del Servicio de Urología del Hospital Puerta de Hierro, de Madrid, cree que la cirugía laparoscópica y las nuevas técnicas postoperatorias son los protagonistas del cambio.

En fases I, II y III, la cirugía es la base. Todo empezó con la nefrectomía radical abierta clásica, pero el panorama ha cambiado. Por ejemplo, la suprarrenalectomía sólo está indicada en un 2 por ciento de los casos, y su uso "disminuye, porque sólo se recomienda en tumores de gran tamaño y cuando la localización mesorrenal no permite una cirugía conservadora". Por su parte, la linfadenectomía "aún genera debate y sólo es una opción segura cuando hay enfermedad plenamente demostrable". Una posible alternativa es la nefrectomía radical laparoscópica.

Carballido se ha referido a la nefrectomía parcial abierta conservadora como "la indicada para tumores Ib/G2. Se subroga al diagnóstico incidental de lesiones menores de 4 centímetros y se vincula con la corriente universal de ahorro de nefronas". Esta técnica alcanza sólo al 10 por ciento de pacientes, y puede implicar isquemia variable, pero Carballido la considera segura.

Éstas no son las únicas opciones. La enucleación, que implica la presencia de pseudo-cúpula, evita la isquemia, pero aumenta el riesgo de márgenes positivos y se reserva para casos puntuales. En su intervención, Carlos Llorente, de la Fundación Hospital de Alcorcón, ha analizado las técnicas quirúrgicas. Según su opinión, la laparoscopia no debe considerarse como una cirugía mínimamente invasiva, "porque es un proceso quirúrgico con mayúsculas en el que se realizan los mismos gestos que en la tradicional". Y sobre la nefrectomía parcial laparoscópica, una técnica que rebaja el nivel de incisión, ha dicho que está infrautilizada.

Los límites de la cirugía laparoscópica son, a juicio de Llorente, los tumores grandes, la infiltración de órganos vecinos y la invasión de la cava, detalles que hacen de esta opción "una mera cuestión técnica, por lo que los límites reales son los del propio urólogo". La aparición de márgenes positivos no supone una gran preocupación, porque "no hay mucho riesgo de recidiva local". Su recomendación es fomentar la nefrectomía parcial, laparoscópica o abierta, porque "los urólogos hemos realizado demasiadas nefrectomías totales, más de las necesarias".

Criocirugía, radiofrecuencia
La aparición de nuevas técnicas quirúrgicas ha sido comentada por Jordi Huguet, del Hospital Clínico de Barcelona. Sobre la crioterapia ha comentado que en su mayor parte se realiza con técnicas laparoscópicas (65 por ciento de los casos), con alrededor de un 25 por ciento de casos con acercamiento percutáneo: "Se trata de una tecnología de la que aún no se ha demostrado si estimula, o no, el sistema inmune". En el caso de la radiofrecuencia, "reservada para tumores mayores de tres centímetros", el porcentaje de laparoscopias es mucho menor (5 por ciento), ya que casi la totalidad de operaciones se realizan de forma percutánea.

Con respecto a las técnicas ablativas, ha explicado que están indicadas "en tumores menores de cuatro centímetros, en pacientes añosos, con predisposición a tumores múltiples bilaterales y monorrenos". Si estas técnicas podrán sustituir a la cirugía en un futuro "sólo nos lo dirá la experiencia". Sí se ha mostrado seguro del creciente uso de las biopsias. A este respecto, Ferrán Algaba, del Hospital de la Santa Cruz y San Pablo, de Barcelona, ha señalado "la importancia de tomar la muestra justo tras la crioterapia".

Por otra parte, Miguel Ángel Climent, del Instituto Valenciano de Oncología, se ha referido al futuro de los tratamientos neoadyuvantes. Las conclusiones a las que ha llegado señalan que, "aunque no hay datos que aconsejen el tratamiento neoadyuvante de forma definitiva, puede ser una opción en tumores localmente avanzados no resecables".

Metástasis
Con respecto a la enfermedad metastásica, Javier Puente, del Hospital Clínico San Carlos, de Madrid, recomienda la quimioterapia en cáncer no de células claras con componente sarcomatoso; la cirugía para recaídas en la fosa renal, y la radioterapia, "que aporta pocos beneficios en adyuvancia", para casos paliativos. En este sentido, Emilio Sánchez Saugar, del Servicio de Oncología Radioterápica del Hospital de Sanchinarro, en Madrid, cree que esta última alternativa "no es sólo paliativa y puede ser útil en metástasis secundarias".

No sólo la radioterapia genera debate. José Ángel Arranz, del Hospital Gregorio Marañón, de Madrid, cree que la quimioterapia, junto a combinaciones, permite un 20 por ciento de respuesta, especialmente con gemcitabina y 5-fluorouracilo. Luis Paz Ares, jefe de Servicio de Oncología Médica de Hospitales Universitarios Virgen del Rocío, de Sevilla, "sólo la utilizaría tras seleccionar bien al paciente y en tercera línea tras dos fracasos terapéuticos".

Una de las vías que más relevancia están adquiriendo es la inmunoterapia. Arranz cree que "no hay razón para desecharla, como se ha hecho. Tiene objeciones, pero es la forma natural de luchar contra el cáncer". Permite remisiones completas prolongadas, y tiene buena relación con los nuevos fármacos, pero en su contra juega una elevada toxicidad, por lo que habrá que esperar para conocer su futuro.

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NUEVAS MOLÉCULAS
Con tantas posibilidades, hay fármacos que aún no se han situado
El director del curso, Joaquín Bellmunt, del Hospital del Mar, de Barcelona, y del Instituto Oncológico Dana Farber, de Boston, ha valorado la llegada de nuevos fármacos "que multiplican las opciones, aunque aún hay que buscar un sitio a muchos de ellos".

J. A. P. - Viernes, 17 de Julio de 2009 - Actualizado a las 00:00h.

Pazopanib "es un sunitinib menos tóxico, destinado a monoterapia, que en fase II ha demostrado una supervivencia libre de progresión de casi 12 meses" y podría ser opción de primera línea en enfermedad moderada. Más supervivencia aún aporta axitinib, que alcanza los 15 meses y se postula como alternativa en pacientes en los que han fracasado sorafenib y sunitinib, un uso que también puede darse a temsirolimus, que se está manejando como segunda opción tras fracaso de sunitinib.

Cediranib, inhibidor del factor de crecimiento vacular endotelial, es una de las moléculas cuyo futuro aún es incierto: "Todavía no está claro qué hacer con él, pero su lugar puede estar como segunda línea o como combinación con otros fármacos nuevos". Tal situación de incertidumbre se da con muchos fármacos, "que no sabemos cómo posicionar".

En todo caso, las combinaciones parecen el futuro. La aparición de angiopoyetinas y de los inhibidores de mTOR facilitarán este acercamiento. Bellmunt también ha destacado las dianas HIF1 y HIF2, el gen VHL y los inhibidores de cMET, y ha solicitado no olvidar la IL-2, "que aunque sólo es útil en un 2 por ciento de casos, cura pacientes jóvenes con poca carga tumoral".


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SEGÚN UN ESTUDIO RANDOMIZADO INTERNACIONAL SOBRE 750 CASOS
Confirmado: sunitinib es de elección en metástasis renal
Un ensayo clínico internacional, cuyos resultados se publican en Journal of Clinical Oncology, confirma como tratamiento de primera linea al sunitinib en pacientes con carcinoma de célula renal metastásico. En el trabajo ha participado Francisco Javier García del Muro, del ICO.

Carmen Fernández. Barcelona. - Jueves, 16 de Julio de 2009 - Actualizado a las 00:00h.

llaves conceptuales:
1. El plazo de supervivencia libre de progresión de la enfermedad pasa de cinco a once meses y la supervivencia global, de 21 a 25 meses
2. La Agencia de Evaluación catalana recomendó recientemente incluir el fármaco de manera "temporal" en el catálogo público

Un equipo internacional del que forma parte Francisco Javier García del Muro, coordinador del Servicio de Oncología Médica del Instituto Catalán de Oncología (ICO), publica en Journal of Clinical Oncology un estudio que confirma lo que ya se avanzó de manera preliminar hace dos años en otro ensayo publicado en The New England Journal of Medicine: el sunitinib es el fármaco de elección en pacientes con carcinoma de célula renal metastásico (un tercio de los enfermos presentan metástasis en el momento del diagnóstico del tumor).

Según ha explicado García del Muro a Diario Médico, el trabajo se basa en una muestra de 750 casos, la mitad tratados de manera convencional con interferón alfa y el resto con sunitinib, aunque finalmente todos acabaron siendo tratados con este último fármaco. "Puede suponer un sesgo pero éticamente no podíamos dejar de dar a ningún enfermo el considerado como mejor tratamiento", ha apuntado el oncólogo.

Los resultados que se han confirmado con el nuevo estudio son que el plazo de supervivencia libre de progresión pasa con el nuevo fármaco de cinco a once meses y la supervivencia global, de 21 a 25 meses.

Estos datos, que son importantes para el paciente individual, pueden parecer pobres desde el punto de vista estadístico, pero García del Muro los define como gran avance: "El interferón alfa es muy tóxico y tiene efectos pobres; el trasplante también; la quimioterapia no sirve, y la radioterapia tampoco. Este es un tipo de tumor sobre el que se podía hacer muy poco hasta ahora".

Nueva vía terapéutica
Ha insistido en que el sunitinib ha abierto una nueva vía terapéutica, vinculada al factor de crecimiento del endotelio vascular, que está muy alterado en tumores de riñón; de ahí que sea un tratamiento muy específico y mejor tolerado que otros.Pero, a pesar de ello, llega un momento en que los pacientes, algunos con respuestas muy prolongadas, vuelven a sufrir progresión de la enfermedad. De ahí que se estén desarrollando nuevos fármacos como sorafenib (de la misma familia), temsirolimus y bevacizumab. "En cuatro o cinco años ha cambiado el panorama, y quizá la combinación de estos fármacos mejore mucho más los resultados. En el día a día hay muchas expectativas", ha añadido. El ICO participa en varios ensayos clínicos con combinaciones de fármacos de primera y segunda línea en esta misma indicación.

Por otro lado, hay que recordar que la Agencia de Evaluación de Tecnología e Investigación Médicas de Cataluña emitió hace poco un informe en el que recomienda incluir "temporalmente" en el catálogo de medicación hospitalaria de dispensación ambulatoria el sunitinib y diseñar e implantar un protocolo de seguimiento en todos los centros de referencia para poder conocer la efectividad y la seguridad del medicamento en condiciones reales de administración.

Con límites
Según esta agencia, el sunitinib se debería limitar a pacientes con cáncer de células renales que no hayan recibido tratamiento previo para esta condición y cumplan los criterios de inclusión del estudio en que se basa su aprobación (edad adulta, metástasis, riesgo bajo o intermedio según clasificación de Motzer, parámetros hematológicos y de coagulación normales, función hepática, renal y cardiaca normal, y que no haya sufrido ningún evento o enfermedad cardiovascular en los doce meses anteriores al tratamiento).


TAMBIÉN EN 'THE LANCET ONCOLOGY'
El sunitinib prolonga la supervivencia global y la progresión libre de enfermedad, y resulta seguro y bien tolerado en los pacientes con carcinoma de célula renal metastásico que presentan un pobre pronóstico, como los mayores y los que tienen metástasis cerebrales. Así concluye un trabajo que ha adelantado hoy la edición digital de The Lancet Oncology. En trabajos previos el sunitinib ha mostrado un claro beneficio en el cáncer renal avanzado, por lo que está aprobado como tratamiento de primera y segunda línea. No obstante, los pacientes con peor pronóstico -a menudo los que presentan metástasis cerebral y los de mayor edad- se excluyen de este tipo de ensayos. Martin Gore, del Hospital Royal Marsden (Londres), ha querido con este trabajo analizar el efecto del fármaco en ese grupo de pacientes menos estudiados. En total, se incluyeron 4.564 enfermos de 52 países, entre junio de 2005 y diciembre de 2007. El tratamiento resultó eficaz y seguro. (Lancet Oncology DOI:10.1016/S1470-2045(09)70162-7).