The American Journal of Human Genetics, 05 May 2011
doi:10.1016/j.ajhg.2011.04.010
Report
Exome Sequencing and Functional Analysis Identifies BANF1 Mutation as the Cause of a Hereditary Progeroid SyndromeXose S. Puente1, Victor Quesada1, Fernando G. Osorio1, Rubén Cabanillas2, Juan Cadiñanos2, Julia M. Fraile1, Gonzalo R. Ordóñez1, Diana A. Puente1, Ana Gutiérrez-Fernández1, Miriam Fanjul-Fernández1, Nicolas Lévy3, José M.P. Freije1 and Carlos López-Otín1, ,
1 Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, Facultad de Medicina, Instituto Universitario de Oncología, Universidad de Oviedo, 33006-Oviedo, Spain
2 Instituto de Medicina Oncológica y Molecular de Asturias, Centro Médico de Asturias, 33193-Oviedo, Spain
3 Université de la Méditerranée, INSERM, UMR_S910, Faculté de Médecine la Timone, 13385-Marseille, France
Corresponding author
Abstract
Accelerated aging syndromes represent a valuable source of information about the molecular mechanisms involved in normal aging. Here, we describe a progeroid syndrome that partially phenocopies Hutchinson-Gilford progeria syndrome (HGPS) but also exhibits distinctive features, including the absence of cardiovascular deficiencies characteristic of HGPS, the lack of mutations in LMNA and ZMPSTE24, and a relatively long lifespan of affected individuals. Exome sequencing and molecular analysis in two unrelated families allowed us to identify a homozygous mutation in BANF1 (c.34G>A [p.Ala12Thr]), encoding barrier-to-autointegration factor 1 (BAF), as the molecular abnormality responsible for this Mendelian disorder. Functional analysis showed that fibroblasts from both patients have a dramatic reduction in BAF protein levels, indicating that the p.Ala12Thr mutation impairs protein stability. Furthermore, progeroid fibroblasts display profound abnormalities in the nuclear lamina, including blebs and abnormal distribution of emerin, an interaction partner of BAF. These nuclear abnormalities are rescued by ectopic expression of wild-type BANF1, providing evidence for the causal role of this mutation. These data demonstrate the utility of exome sequencing for identifying the cause of rare Mendelian disorders and underscore the importance of nuclear envelope alterations in human aging.
AJHG - Exome Sequencing and Functional Analysis Identifies BANF1 Mutation as the Cause of a Hereditary Progeroid Syndrome
GENÉTICA
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Científicos españoles identifican un gen causante de un tipo desconocido de progeria
JANO.es y agencias · 06 Mayo 2011 09:02
.Publican su hallazgo en el “American Journal of Human Genetics” y destacan que proporciona nuevas claves acerca de los mecanismos moleculares del envejecimiento humano.
Científicos de la Universidad de Oviedo, el Instituto Universitario de Oncología de Asturias y el Instituto de Medicina Oncológica y Molecular de Asturias han conseguido identificar, mediante la secuenciación del genoma, una mutación genética causante de una nueva forma de progeria, enfermedad rara de origen genético caracterizada por un envejecimiento acelerado.
La investigación, que se publica en el último número del American Journal of Human Genetics, proporciona nuevas claves acerca de los mecanismos moleculares del envejecimiento humano, cuyas causas “aun se desconocen en gran medida”, explica el catedrático de Bioquímica y Biología Molecular Carlos López-Otín, director del estudio.
En concreto, esta investigación ha permitido la detección de un nuevo tipo de progeria en dos familias españolas, después de que, “a partir de los dos años de edad, los dos pacientes estudiados comenzaran a presentar evidentes signos de envejecimiento acelerado, entre los que destacaban especialmente los problemas óseos”.
Sin embargo, la evaluación clínica detallada de estos pacientes reveló que ambos tenían las mismas alteraciones patológicas, pero no se correspondían exactamente con ninguna enfermedad conocida hasta el momento. Además, ambos carecían de mutaciones en los dos genes que hasta la fecha se habían descrito como responsables de enfermedades semejantes.
Para tratar de identificar la alteración genética responsable de esta nueva enfermedad, los investigadores secuenciaron toda la parte del genoma codificante de proteínas de uno de los pacientes así como de sus padres, identificando una mutación en un gen denominado BANF1, que hasta el momento no se había descrito como responsable de ninguna enfermedad.
El estudio molecular del paciente de la segunda familia permitió confirmar la presencia de exactamente la misma mutación en su genoma, mientras que otros análisis adicionales han permitido demostrar que esta mutación provoca una gran disminución de los niveles de la proteína codificada por el gen BANF1, lo que da lugar a defectos en la envoltura nuclear.
Esta estructura es la cubierta que envuelve el núcleo de una célula, donde se encuentra el ADN, por lo que su alteración provoca numerosos cambios en el organismo.
Además, el trabajo también ha demostrado que la introducción del gen normal en las células aisladas de estos pacientes es suficiente para recuperar la estructura correcta de la envoltura nuclear.
Estudios previos habían demostrado que la mutación de otros genes implicados en la formación de la envoltura nuclear, como los denominados LMNA o ZMPSTE24, provocan el desarrollo de otros síndromes de envejecimiento acelerado. En este caso, han permitido al grupo de la Universidad de Oviedo diseñar un tratamiento para la progeria de Hutchinson-Gilford, que en la actualidad se está ensayando en pacientes de todo el mundo.
Por ello, según señala el Dr. López-Otín, “es posible que el descubrimiento del gen mutado responsable de este nuevo síndrome de envejecimiento acelerado permita el futuro desarrollo de alguna aproximación terapéutica para estos pacientes”.
The American Journal of Human Genetics 2011;doi:10.1016/j.ajhg.2011.04.010
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