The Major Genetic Determinants of HIV-1 Control Affect HLA Class I Peptide Presentation -- The International HIV Controllers Study, 10.1126/science.1195271 -- Science

Published Online November 4, 2010
Science DOI: 10.1126/science.1195271

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The Major Genetic Determinants of HIV-1 Control Affect HLA Class I Peptide Presentation
The International HIV Controllers Study*

Infectious and inflammatory diseases have repeatedly shown strong genetic associations within the major histocompatibility complex (MHC); however, the basis for these associations remains elusive. To define host genetic effects on the outcome of a chronic viral infection, we performed genome-wide association analysis in a multiethnic cohort of HIV-1 controllers and progressors, and analyzed the effects of individual amino acids within the classical HLA proteins. We identified >300 genome-wide significant SNPs within the MHC and none elsewhere. Specific amino acids in the HLA-B peptide binding groove, as well as an independent HLA-C effect, explain the SNP associations and reconcile both protective and risk HLA alleles. These results implicate the nature of the HLA-viral peptide interaction as the major factor modulating durable control of HIV infection.

* All authors with their contributions and affiliations appear at the end of this paper.

{ddagger} To whom correspondence should be addressed. E-mail: bwalker@partners.org (B.D.W.); pdebakker@rics.bwh.harvard.edu (P.I.W.d.B.)

Received for publication 19 July 2010. Accepted for publication 26 October 2010.

The Major Genetic Determinants of HIV-1 Control Affect HLA Class I Peptide Presentation -- The International HIV Controllers Study, 10.1126/science.1195271 -- Science




GENÉTICA
Identifican un conjunto de variaciones genéticas que determinan la progresión del VIH
Actualidad Ultimas noticias - JANOes -
JANO.es · 05 Noviembre 2010 09:00

El avance podría abrir nuevas vías al descubrimiento de una vacuna u otras terapias contra el virus.


Investigadores del Instituto Ragon del Hospital General de Massachusetts, el Instituto de Tecnología de Massachusetts y la Universidad de Harvard en Boston, Estados Unidos, han identificado más de 300 variaciones genéticas que determinan la progresión del VIH y el desarrollo del sida. Los resultados de su estudio se publican en la revista Science.

Los investigadores han identificado un conjunto de variaciones genéticas que parecen determinar si alguien será un 'controlador' del VIH, uno de esos individuos raros que viven con altos niveles del virus pero no desarrollan el sida y no toman medicación. Estas variaciones, más de 300 en conjunto, afectan a la forma en la que el sistema inmune humano reconoce a las células infectadas por el VIH, a través de las llamadas proteínas HLA que muestran piezas del virus sobre la superficie celular.

Alrededor de una de cada 300 personas infectadas con el VIH es un 'controlador' y los investigadores esperan que conocer cómo los controladores son capaces de suprimir la replicación de los virus podría ayudarles a descubrir nuevas vías para una vacuna u otras terapias.

Comparación de genomas

Los científicos, dirigidos por Florencia Pereyra, han desarrollado una asociación amplia de genoma para analizar a pacientes del Estudio Internacional de Controladores del VIH. Este tipo de estudios compara los genomas de diferentes individuos para encontrar las variaciones de una persona a otra que están asociadas con las enfermedades u otras características.

Los investigadores compararon controladores del VIH descendientes de europeos, afroamericanos e hispanos con personas en las que el VIH progresaba y descubrieron más de 300 variantes con entidad, todas en la región del cromosoma 6, donde residen los genes de HLA. Después, los científicos analizaron los efectos de los aminoácidos individuales dentro de las proteínas HLA y descubrieron seis residuos independientes significativos, cinco de ellos implicados en el mecanismo de unión del péptido HLA con la partícula viral.

Aunque se necesita realizar más investigaciones para descubrir con exactitud cómo estas diferencias conducen al control del VIH, los descubrimientos sugieren que el proceso comienza con la forma en la que los antígenos de péptido virales se unen a las proteínas HLA, que posteriormente influye en la activación de las células T que reconocen y destruyen las células infectadas.


Science; doi: 10.1126/science.1195271
The Major Genetic Determinants of HIV-1 Control Affect HLA Class I Peptide Presentation -- The International HIV Controllers Study, 10.1126/science.1195271 -- Science

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