Blood -- AICAR induces apoptosis independently of AMPK and p53 through up-regulation ...

LYMPHOID NEOPLASIA
Blood, 21 October 2010, Vol. 116, No. 16, pp. 3023-3032.
Prepublished online as a Blood First Edition Paper on July 27, 2010; DOI 10.1182/blood-2010-05-283960.

AICAR induces apoptosis independently of AMPK and p53 through up-regulation of the BH3-only proteins BIM and NOXA in chronic lymphocytic leukemia cells

Antonio F. Santidrián1,*, Diana M. González-Gironès1,*, Daniel Iglesias-Serret1, Llorenç Coll-Mulet1, Ana M. Cosialls1, Mercè de Frias1, Clara Campàs1, Eva González-Barca2, Esther Alonso3, Verena Labi4, Benoit Viollet5,6, Adalberto Benito7, Gabriel Pons1, Andreas Villunger4, and Joan Gil1

1 Departament de Ciències Fisiològiques II, Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL)–Universitat de Barcelona, L'Hospitalet de Llobregat, Spain; 2 Departament d'Hematologia Clínica, IDIBELL-Institut Català d'Oncologia, L'Hospitalet de Llobregat, Spain; 3 Servei d'Hematologia, IDIBELL–Hospital de Bellvitge, L'Hospitalet de Llobregat, Spain; 4 Division of Developmental Immunology, Biocenter, Innsbruck Medical University, Innsbruck, Austria; 5 Institut Cochin, Université Paris Descartes, Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Unité Mixte de Recherche (UMR) 8104, Paris, France; 6 Inserm Unité 567, Paris, France; and 7 Servicio de Nefrología, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla–IFIMAV, Santander, Spain

5-Aminoimidazole-4-carboxamide riboside or acadesine (AICAR) induces apoptosis in chronic lymphocytic leukemia (CLL) cells. A clinical study of AICAR is currently being performed in patients with this disease. Here, we have analyzed the mechanisms involved in AICAR-induced apoptosis in CLL cells in which it activates its only well-known molecular target, adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK). However, AMPK activation with phenformin or A-769662 failed to induce apoptosis in CLL cells and AICAR also potently induced apoptosis in B lymphocytes from Ampk{alpha}1–/– mice, demonstrating an AMPK-independent mechanism of cell death. Importantly, AICAR induced apoptosis irrespective of the tumor suppressor TP53 or ataxia telangiectasia mutated (ATM) status via induction of the mitochondrial pathway. Apoptosis was preceded by an increase in mRNA and protein levels of proapoptotic BCL-2 family proteins of the BH3-only subgroup, including BIM, NOXA, and PUMA in CLL cells. Strikingly, B lymphocytes from Noxa–/– or Bim–/– mice were partially protected from the cytotoxic effects of AICAR. Consistently, B cells from Noxa–/–/Bim–/– mice resisted induction of apoptosis by AICAR as potently as B lymphocytes overexpressing transgenic BCL-2. These findings support the notion that AICAR is an interesting alternative therapeutic option for CLL patients with impaired p53 function and resistance to conventional chemotherapy.
Blood -- AICAR induces apoptosis independently of AMPK and p53 through up-regulation ...



ONCOLOGÍA
Desarrollan un fármaco para leucemias resistentes a la quimioterapia
Actualidad Ultimas noticias - JANOes y agencias -
JANO.es y agencias · 05 Noviembre 2010 09:42

Se trata de la primera molécula terapéutica contra el cáncer patentada por un centro público español -Idibell- que llega a la fase de ensayo clínico.


Autor: VashiDonsk/Wikimedia Commons

El Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (Idibell) en l'Hospitalet de Llobregat, Barcelona, está desarrollando un fármaco contra la leucemia linfocítica crónica y otros cánceres hematológicos que podría resultar una alternativa terapéutica para pacientes resistentes a la quimioterapia convencional, según ha publicado en la revista Blood.

En un comunicado, el Idibell ha destacado que AICAR es la primera molécula terapéutica contra el cáncer patentada por un centro público español que ha llegado a la fase de ensayo clínico, en marcha desde 2007. Según ha explicado, AICAR actúa activando los mecanismos de muerte programada (apoptosis) en las células tumorales de los cánceres de células B, pero a diferencia de los fármacos actuales no daña las células T sanas, por lo que no deprime su sistema inmunitario.

El estudio demuestra que el fármaco puede inducir apoptosis en los linfocitos B mediante un mecanismo independiente de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK), que hasta ahora era su única diana molecular conocida. Concretamente, induce apoptosis en células con mutaciones en el gen supresor tumoral p53. "Esto significa que podría ser una alternativa interesante para pacientes de leucemia linfocítica con la función p53 alterada y resistentes a la quimioterapia convencional", ha remarcado el coordinador de la investigación, Joan Gil.

La investigación ha contado con la colaboración del Servicio de Hematología Clínica del Institut Català d’Oncologia y del Servei d’Hematologia de l’Hospital Universitari de Bellvitge. También han participado investigadores del Hospital Universitario Marqués de Valdecilla de Santander, del Innsbruck Medical University de Austria, del Instituto Cochin de la Universidad París Descartes de Francia.


Blood, 21 October 2010, Vol. 116, No. 16, pp. 3023-3032.
Blood -- AICAR induces apoptosis independently of AMPK and p53 through up-regulation ...


Idibell
IDIBELL

Actualidad Ultimas noticias - JANOes y agencias - Desarrollan un farmaco para leucemias resistentes a la quimioterapia - JANO.es - ELSEVIER



Fecha: 04/11/2010
Nuevos datos validan la eficacia de un tratamiento contra las leucemias patentado por investigadores españoles

Publicado en la revista Blood

Un fármaco contra la leucemia linfocítica crónica y otros cánceres hematológicos, llamado AICAR (5-aminoimidazol-4-carboxamida ribósido), podría ser una alternativa terapéutica para los pacientes de leucemia linfocítica crónica, según una investigación publicada en el último número de la prestigiosa revista Blood. El estudio ha permitido entender mejor el mecanismo de acción del fármaco.

AICAR es la primera molécula terapéutica contra el cáncer patentada por un centro público español que ha llegado a la fase de ensayo clínico. El fármaco fue desarrollado el año 2003 por investigadores del actual grupo de Apoptosis y cáncer del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) y del Departamento de Ciencias Fisiológicas II de la Universidad de Barcelona (UB), liderado por Joan Gil. El año 2004, los derechos de desarrollo y explotación del producto fueron adquiridos por la empresa Advancell, que lo produce con el nombre comercial de Acadra™.

El fármaco actúa activando mecanismos de muerte programada (apoptosis) en las células tumorales de la leucemia linfocítica crónica y en otros cánceres de células B como el linfoma de células de manto y el linfoma esplénico de la zona marginal.

La ventaja del medicamento es que es capaz de actuar en las células malignas sin atacar a las sanas. Los fármacos existentes actualmente eliminan las células T sanas (que forman parte del sistema inmunológico que defiende el organismo de las infecciones), junto con las tumorales, hecho que inmunodeprime a los pacientes.

Hasta ahora, la única diana molecular conocida de AICAR era la proteína quinasa activada por AMP (AMPK). Ahora, el estudio publicado en Blood, coordinado por Joan Gil y del cual son primeros coautores los investigadores del IDIBELL y la UB Antonio F. Santidrián y Diana M González-Gironès, ha demostrado que AICAR induce apoptosis en los linfocitos B mediante un mecanismo independiente de AMPK. El estudio demuestra cómo AICAR induce apoptosis en células con mutaciones en el gen supresor tumoral p53.

Según el coordinador de la investigación, Joan Gil, “esto significa que AICAR podría ser una alternativa terapéutica interesante para los pacientes de leucemia linfocítica crónica con la función de p53 alterada y resistentes a la quimioterapia convencional”.

AICAR ha superado estudios preclínicos, que evaluaron la toxicidad y la farmacodinámica del fármaco. El año 2007 se aprobó un ensayo clínico en enfermos de leucemia linfocítica crónica, que está actualmente en marcha, y sobre el cual se presentarán los primeros resultados próximamente.

La investigación ha contado con la colaboración del Servicio de Hematología Clínica del Instituto Catalán de Oncología y del Servicio de Hematología del Hospital Universitario de Bellvitge. También han participado investigadores del Hospital Universitario Marqués de Valdecilla de Santander, del Innsbruck Medical University de Austria, del Instituto Cochin de la Universidad París Descartes de Francia.

Referencia del artículo

Santidrián AF*, González-Gironès DM*, Iglesias-Serret D*, Coll-Mulet L*, Cosialls AM*, de Frias M*, Campàs C*, González-Barca E*, Alonso E*, Labi V, Viollet B, Benito A, Pons G*, Villunger A, Gil J*. AICAR induces apoptosis independently of AMPK and p53 through up-regulation of the BH3-only proteins BIM and NOXA in chronic lymphocytic leukemia cells. Blood, 2010 Oct 21;116(16).

IDIBELL - Nuevos datos validan la eficacia de un tratamiento contra las leucemias patentado por investigadores españoles