Oral combination therapy with a nucleoside polymerase inhibitor (RG7128) and danoprevir for chronic hepatitis C genotype 1 infection (INFORM-1): a randomised, double-blind, placebo-controlled, dose-escalation trial : The Lancet

Oral combination therapy with a nucleoside polymerase inhibitor (RG7128) and danoprevir for chronic hepatitis C genotype 1 infection (INFORM-1): a randomised, double-blind, placebo-controlled, dose-escalation trial
Original Text
The Lancet, Volume 376, Issue 9751, Pages 1467 - 1475, 30 October 2010
Dr Edward J Gane MD a Corresponding AuthorEmail Address, Stuart K Roberts MD b, Catherine AM Stedman MD c, Prof Peter W Angus MD d, Brett Ritchie MD e, Rob Elston PhD f, David Ipe MS f, Peter N Morcos PharmD f, Linda Baher BS f, Isabel Najera PhD f, Tom Chu MD f, Uri Lopatin MD f, M Michelle Berrey MD g, William Bradford MD h, Mark Laughlin MD f, Nancy S Shulman MD f, Patrick F Smith PharmD f

Summary

Background

Present interferon-based standard of care treatment for chronic hepatitis C virus (HCV) infection is limited by both efficacy and tolerability. We assessed the safety, tolerability, and antiviral activity of an all-oral combination treatment with two experimental anti-HCV drugs—RG7128, a nucleoside polymerase inhibitor; and danoprevir, an NS3/4A protease inhibitor—in patients with chronic HCV infection.

Methods

Patients from six centres in New Zealand and Australia who were chronically infected with HCV genotype 1 received up to 13 days oral combination treatment with RG7128 (500 mg or 1000 mg twice daily) and danoprevir (100 mg or 200 mg every 8 h or 600 mg or 900 mg twice daily) or placebo. Eligible patients were sequentially enrolled into one of seven treatment cohorts and were randomly assigned by interactive voice or web response system to either active treatment or placebo. Patients were separately randomly assigned within each cohort with a block size that reflected the number of patients in the cohort and the ratio of treatment to placebo. The random allocation schedule was computer generated. Dose escalation was started in HCV treatment-naive patients; standard of care treatment-experienced patients, including previous null responders, were enrolled in higher-dose danoprevir cohorts. Investigators, personnel at the study centre, and patients were masked to treatment allocation. However, the pharmacist who prepared the doses, personnel involved in pharmacokinetic sample analyses, statisticians who prepared data summaries, and the clinical pharmacologists who reviewed the data before deciding to initiate dosing in the next cohort were not masked to treatment allocation. The primary outcome was change in HCV RNA concentration from baseline to day 14 in patients who received 13 days of combination treatment. All patients who completed treatment with the study drugs were included in the analyses. This study is registered with ClinicalTrials.gov, NCT00801255.

Findings

88 patients were randomly assigned to a study drug treatment regimen (n=74 over seven treatment groups; 73 received at least one dose of study drug) or to placebo (n=14, all of whom received at least one dose). The median change in HCV RNA concentration from baseline to day 14 ranged from −3·7 to −5·2 log10 IU/mL in the cohorts that received 13 days of combination treatment. At the highest combination doses tested (1000 mg RG7128 and 900 mg danoprevir twice daily), the median change in HCV RNA concentration from baseline to day 14 was −5·1 log10 IU/mL (IQR −5·6 to −4·7) in treatment-naive patients and −4·9 log10 IU/mL in previous standard of care null responders (−5·2 to −4·5) compared with an increase of 0·1 log10 IU/mL in the placebo group. The combination of RG7128 and danoprevir was well tolerated with no treatment-related serious or severe adverse events, no grade 3 or 4 changes in laboratory parameters, and no safety-related treatment discontinuations.

Interpretation

This oral combination of a nucleoside analogue polymerase inhibitor and protease inhibitor holds promise as an interferon-free treatment for chronic HCV.

Funding
Roche Palo Alto.
Oral combination therapy with a nucleoside polymerase inhibitor (RG7128) and danoprevir for chronic hepatitis C genotype 1 infection (INFORM-1): a randomised, double-blind, placebo-controlled, dose-escalation trial : The Lancet



HEPATOLOGÍA
Una nueva combinación de fármacos para la hepatitis C podría revolucionar la terapéutica de la enfermedad
Actualidad Ultimas noticias - JANOes
JANO.es · 29 Noviembre 2010 09:30

Un estudio publicado en ‘The Lancet’ muestra que esta combinación es bien tolerada por los pacientes y prácticamente no provoca efectos secundarios.


Virus de la hepatitis C.

Un estudio preliminar ha probado la seguridad y eficacia de una nueva combinación de fármacos orales para la hepatitis C, que podría acabar con los problemas de los tratamientos que se aplican actualmente y revolucionar la terapéutica de esta patología.

El estudio, publicado recientemente en la revista The Lancet, concluye que los nuevos medicamentos son bien tolerados en general y no provocan más efectos secundarios que algún dolor de cabeza o náuseas, en pocos casos.

El equipo de investigadores, formado por especialistas de distintos centros de Australia y Nueva Zelanda, contó para el estudio con 88 pacientes que tenían hepatitis C crónica de genotipo 1 -la forma más común y difícil de tratar-. Algunos de estos pacientes nunca se habían medicado antes, y otros no habían respondido satisfactoriamente a la terapia con interferón. Los autores los asignaron a varios grupos: la mayoría recibió distintas dosis de los dos nuevos fármacos -RG7128 (un inhibidor de la polimerasa) y danoprevir (un inhibidor de la proteasa)- y el resto tomó placebo.

El resultado fue que aquéllos que nunca se habían tratado redujeron la presencia del virus en la sangre hasta niveles indetectables a los 13 días de iniciar el tratamiento, y aquellos que ya habían tomado antes alguno de los dos medicamentos, también mejoraron, aunque no con tanto éxito como los primeros. Por el contrario, quienes recibieron placebo, empeoraron.

Posibilidad de crear nuevos fármacos

Los autores del estudio reconocen que se trata de una investigación muy preliminar, ya que se encuentra en Fase 1, pero apuntan que “abre una puerta al desarrollo de nuevos fármacos para la hepatitis y supone una esperanza para los pacientes".

Aunque se desconoce, por el momento, la eficacia de la nueva terapia a largo plazo, los resultados del estudio son muy positivos ya que contribuyen en el objetivo de disponer de tratamientos plenamente eficaces para la hepatitis C a corto plazo. En cualquier caso, y aunque la llegada de nuevos fármacos, más fáciles de tomar y más seguros es una necesidad, también conviene extender las pruebas de diagnóstico y concienciar a la población sobre este problema de salud.

La hepatitis C afecta a más de 170 millones de personas en el mundo, de las cuales sólo una mínima parte se encuentra en terapia -en Europa, sólo un 16% de los pacientes lo está-. Se estima que la quinta parte de las personas que sufren esta enfermedad desarrollará cirrosis en algún momento de su vida.


The Lancet (2010), Volume 376, Issue 9751, Pages 1467 - 1475
Oral combination therapy with a nucleoside polymerase inhibitor (RG7128) and danoprevir for chronic hepatitis C genotype 1 infection (INFORM-1): a randomised, double-blind, placebo-controlled, dose-escalation trial : The Lancet

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