Pathogenic Lysosomal Depletion in Parkinson's Disease -- Dehay et al. 30 (37): 12535 -- Journal of Neuroscience

Neurobiology of Disease
Pathogenic Lysosomal Depletion in Parkinson's Disease

Benjamin Dehay,1 * Jordi Bové,1 * Natalia Rodríguez-Muela,2 Celine Perier,1 Ariadna Recasens,1 Patricia Boya,2 and Miquel Vila1,3

1Neurodegenerative Diseases Research Group, Vall d'Hebron Research Institute-Center for Networked Biomedical Research on Neurodegenerative Diseases (CIBERNED), Barcelona 08035, Spain, 23D Laboratory (Development, Differentiation & Degeneration), Cellular and Molecular Medicine, Biological Research Center-Spanish National Research Council (CIB-CSIC), Madrid 28040, Spain, and 3Catalan Institution for Research and Advanced Studies (ICREA), 08035 Barcelona, Spain

Correspondence should be addressed to either of the following: Miquel Vila, Vall d'Hebron Research Institute, Pg. Vall d'Hebron 119-129, Barcelona 08035, Spain, Email: mvila@ir.vhebron.net; or Patricia Boya, Centro de Investigaciones Biológicas (CIB-CSIC), Ramiro de Maeztu 9, Madrid 28040, Spain, E-mail: Email: pboya@cib.csic.es

Mounting evidence suggests a role for autophagy dysregulation in Parkinson's disease (PD). The bulk degradation of cytoplasmic proteins (including {alpha}-synuclein) and organelles (such as mitochondria) is mediated by macroautophagy, which involves the sequestration of cytosolic components into autophagosomes (AP) and its delivery to lysosomes. Accumulation of AP occurs in postmortem brain samples from PD patients, which has been widely attributed to an induction of autophagy. However, the cause and pathogenic significance of these changes remain unknown. Here we found in the 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine mouse model of PD that AP accumulation and dopaminergic cell death are preceded by a marked decrease in the amount of lysosomes within dopaminergic neurons. Lysosomal depletion was secondary to the abnormal permeabilization of lysosomal membranes induced by increased mitochondrial-derived reactive oxygen species. Lysosomal permeabilization resulted in a defective clearance and subsequent accumulation of undegraded AP and contributed directly to neurodegeneration by the ectopic release of lysosomal proteases into the cytosol. Lysosomal breakdown and AP accumulation also occurred in PD brain samples, where Lewy bodies were strongly immunoreactive for AP markers. Induction of lysosomal biogenesis by genetic or pharmacological activation of lysosomal transcription factor EB restored lysosomal levels, increased AP clearance and attenuated 1-methyl-4-phenylpyridinium-induced cell death. Similarly, the autophagy-enhancer compound rapamycin attenuated PD-related dopaminergic neurodegeneration, both in vitro and in vivo, by restoring lysosomal levels. Our results indicate that AP accumulation in PD results from defective lysosomal-mediated AP clearance secondary to lysosomal depletion. Restoration of lysosomal levels and function may thus represent a novel neuroprotective strategy in PD.

Received April 15, 2010; revised July 15, 2010; accepted July 17, 2010.

Correspondence should be addressed to either of the following: Miquel Vila, Vall d'Hebron Research Institute, Pg. Vall d'Hebron 119-129, Barcelona 08035, Spain, Email: mvila@ir.vhebron.net; or Patricia Boya, Centro de Investigaciones Biológicas (CIB-CSIC), Ramiro de Maeztu 9, Madrid 28040, Spain, E-mail: Email: pboya@cib.csic.es

Pathogenic Lysosomal Depletion in Parkinson's Disease -- Dehay et al. 30 (37): 12535 -- Journal of Neuroscience



NEUROLOGÍA
Identifican una de las razones de la muerte neuronal de los enfermos de Parkinson
Actualidad Ultimas noticias - JANOes -
JANO.es · 05 Octubre 2010 09:43

La investigación propone, además, una nueva estrategia terapéutica para tratar la enfermedad, actualmente incurable.

Investigadores del Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR) han presentando los resultados de un estudio que explica cómo la presencia de unos cúmulos anormales de proteínas en el interior de las células nerviosas se asocia a la muerte neuronal en los enfermos de Parkinson. Esta investigación plantea también, a nivel experimental, una nueva estrategia terapéutica que se podría aplicar potencialmente, aunque no de forma inmediata, al tratamiento de esta enfermedad, actualmente incurable.

En la enfermedad de Parkinson, además de la pérdida neuronal que la caracteriza, responsable de su sintomatología típica, se observa una acumulación anormal de proteínas en el interior de las neuronas afectadas (llamadas cuerpos de Lewy). En este trabajo, el equipo dirigido por el Dr. Miquel Vila, jefe de la Unidad de Investigación en Enfermedades Neurodegeneratives del VHIR y Profesor de Investigación de ICREA, demuestra que, en la enfermedad de Parkinson, hay un defecto en el sistema de eliminación y reciclaje de residuos tóxicos de la célula que hace que éstos se vayan acumulando en su interior, llegando a interferir en el funcionamiento normal de la misma y conduciéndola a su muerte.

En condiciones normales, la eliminación y reciclaje de residuos tóxicos de la célula se hace a través de unas estructuras internas de de la propia célula llamadas lisosomas, que captan y destruyen estos residuos. La investigación, publicada en Journal of Neuroscience, ha puesto de manifiesto que, en la enfermedad de Parkinson, el número de lisosomas de las células nerviosas está drásticamente disminuido, de forma que la célula no dispone de las herramientas necesarias para eliminar sus residuos tóxicos.


Posible uso de la rapacimina
El estudio también plantea una nueva estrategia terapéutica para intentar aumentar el número de lisosomas en las neuronas afectadas y, así, poder restaurar los sistemas de reciclaje celular. En primer lugar, por medio de terapia génica, los investigadores han conseguido inducir la formación de nuevos lisosomas en células manipuladas genéticamente, lo cual se ha traducido en una eliminación de los residuos tóxicos acumulados y una atenuación de la muerte neuronal. En segundo lugar, los investigadores han observado que el fármaco rapamicina -un inmunosupresor que se utiliza actualmente para evitar el rechazo en trasplantes y para uso oncológico- es capaz de aumentar el número de lisosomas en animales de experimentación, restableciendo los sistemas de eliminación de residuos tóxicos de la célula y atenuando la muerte neuronal en estos animales. Esta observación abre las puertas al diseño de nuevos ensayos clínicos para estudiar la posible utilidad de la rapamicina (o de análogos con mejor farmacocinética y menos efectos secundarios) en la enfermedad de Parkinson u otras enfermedades neurodegenerativas.


The Journal of Neuroscience, 30(37):12535-12544; doi:10.1523/JNEUROSCI.1920-10.2010
Pathogenic Lysosomal Depletion in Parkinson's Disease -- Dehay et al. 30 (37): 12535 -- Journal of Neuroscience

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