Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial : The Lancet

The Lancet, Volume 376, Issue 9747, Pages 1164 - 1174, 2 October 2010
Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial

Original Text
Prof M Hallek MD a Corresponding Author ‡Email Address, K Fischer MD a ‡, G Fingerle-Rowson MD a, AM Fink MD a, R Busch b, Prof J Mayer MD c, Prof M Hensel MD d, G Hopfinger MD e, G Hess MD f, U von Grünhagen MD g, M Bergmann MD h, J Catalano MD i, Prof PL Zinzani MD j, Prof F Caligaris-Cappio MD k, Prof JF Seymour MD l, Prof A Berrebi MD m, Prof U Jäger MD n, B Cazin MD o, M Trneny MD p, A Westermann a, Prof CM Wendtner MD a, BF Eichhorst MD a, P Staib MD q, A Bühler MD r, D Winkler MD r, T Zenz MD r, S Böttcher MD s, M Ritgen MD s, M Mendila MD t, Prof M Kneba MD s, Prof H Döhner MD r, Prof S Stilgenbauer MD r, on behalf of an international group of investigatorsthe German Chronic Lymphocytic Leukaemia Study Group

Summary
Background
On the basis of promising results that were reported in several phase 2 trials, we investigated whether the addition of the monoclonal antibody rituximab to first-line chemotherapy with fludarabine and cyclophosphamide would improve the outcome of patients with chronic lymphocytic leukaemia.

Methods
Treatment-naive, physically fit patients (aged 30—81 years) with CD20-positive chronic lymphocytic leukaemia were randomly assigned in a one-to-one ratio to receive six courses of intravenous fludarabine (25 mg/m2 per day) and cyclophosphamide (250 mg/m2 per day) for the first 3 days of each 28-day treatment course with or without rituximab (375 mg/m2 on day 0 of first course, and 500 mg/m2 on day 1 of second to sixth courses) in 190 centres in 11 countries. Investigators and patients were not masked to the computer-generated treatment assignment. The primary endpoint was progression-free survival (PFS). Analysis was by intention to treat. This study is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT00281918.

Findings
408 patients were assigned to fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab (chemoimmunotherapy group) and 409 to fludarabine and cyclophosphamide (chemotherapy group); all patients were analysed. At 3 years after randomisation, 65% of patients in the chemoimmunotherapy group were free of progression compared with 45% in the chemotherapy group (hazard ratio 0·56 [95% CI 0·46—0·69], p<0·0001); 87% were alive versus 83%, respectively (0·67 [0·48—0·92]; p=0·01). Chemoimmunotherapy was more frequently associated with grade 3 and 4 neutropenia (136 [34%] of 404 vs 83 [21%] of 396; p<0·0001) and leucocytopenia (97 [24%] vs 48 [12%]; p<0·0001). Other side-effects, including severe infections, were not increased. There were eight (2%) treatment-related deaths in the chemoimmunotherapy group compared with ten (3%) in the chemotherapy group.

Interpretation
Chemoimmunotherapy with fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab improves progression-free survival and overall survival in patients with chronic lymphocytic leukaemia. Moreover, the results suggest that the choice of a specific first-line treatment changes the natural course of chronic lymphocytic leukaemia.

Funding
F Hoffmann-La Roche.
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ONCOLOGÍA
Rituximab permite retrasar más de cuatro años la progresión de la leucemia linfática crónica

JANO.es y agencias · 22 Octubre 2010 11:15

The Lancet publica los positivos resultados obtenidos en un estudio alemán con este anticuerpo monoclonal, comercializado por Roche como Mabthera.

Un estudio del Grupo Alemán de Estudio de la Leucemia Linfática Crónica (GCLLSG) ha demostrado que los pacientes con leucemia linfática crónica (LLC) pueden mejorar su calidad de vida y estar más tiempo bajo control gracias al tratamiento con el anticuerpo monoclonal, rituximab, ya que consigue una supervivencia libre de progresión de más de 4 años (51,8 meses) de media.

Según la investigación publicada en The Lancet, el uso combinado de la quimioterapia con dicho fármaco, que comercializa la Roche como Mabthera, consigue duplicar el tiempo libre de enfermedad, ya que con la quimioterapia sola la supervivencia media fue de 32,8 meses.

El estudio CLL8 contó con un total de 817 pacientes de diferentes países con el objetivo de evaluar la eficacia y tolerabilidad de dicho fármaco en comparación con un tratamiento de quimioterapia basado en fludarabina y ciclofosfamida.

Para Michael Hallek, de la Universidad de Colonia (Alemania) y uno de los autores del estudio, los resultados demuestran que añadir este fármaco puede servir para cambiar el curso de la enfermedad, ya que mejora en un 44% las probabilidades de que la enfermedad no progrese.

Además, el índice de respuesta aumenta hasta un 95,1% de los pacientes tratados con la combinación (frente al 88,4% del grupo que recibió quimioterapia sola), al tiempo que también se alcanzaron mayores índices de remisión completa de la enfermedad en el grupo tratado con rituximab (44,1% frente a 21,8%).

El riesgo de muerte también se redujo en un 33% en los pacientes que recibieron la combinación de rituximab y quimioterapia. El 87% del grupo tratado con el anticuerpo monoclonal continuaba vivo al cabo de más de 3 años, frente al 83% de aquellos tratados sólo con quimioterapia.

Desde hace un año, rituximab está autorizado en España como tratamiento para pacientes con LLC con CD-20 positivo no tratados previamente y en marzo se autorizó su uso en pacientes que han sufrido una recaída.

Lancet 2010;376:1164-1174
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