PLoS Genetics: Allelic Variation at the 8q23.3 Colorectal Cancer Risk Locus Functions as a Cis-Acting Regulator of EIF3H

Allelic Variation at the 8q23.3 Colorectal Cancer Risk Locus Functions as a Cis-Acting Regulator of EIF3H

Common inherited variation on human chromosome 8q23 influences the risk of developing colorectal cancer (CRC). To understand the basis of this association we have compared the frequency of common genetic variants at 8q23 in ∼2,000 CRC cases and ∼2,000 healthy controls. Functional analyses of variants strongly associated with CRC risk showed that the single nucleotide polymorphism rs16888589 underscores the 8q23.3 association. The region of the genome harboring rs16888589 increases the expression of the gene for eukaryotic translation initiation factor 3, subunit H. We show that increased expression of this gene increases CRC growth thereby providing a biological mechanism for the 8q23.3 association. This finding is of particular importance in elucidating the etiological basis of CRC.

Alan M. Pittman1, Silvia Naranjo2, Sanni E. Jalava3, Philip Twiss1, Yussanne Ma1, Bianca Olver1, Amy Lloyd1, Jayaram Vijayakrishnan1, Mobshra Qureshi1, Peter Broderick1, Tom van Wezel4, Hans Morreau4, Sari Tuupanen5, Lauri A. Aaltonen5, M. Eva Alonso6, Miguel Manzanares6, Angela Gavilán7, Tapio Visakorpi3, José Luis Gómez-Skarmeta2, Richard S. Houlston1*

1 Section of Cancer Genetics, Institute of Cancer Research, Sutton, United Kingdom, 2 Centro Andaluz de Biología del Desarrollo, CSIC-UPO, Seville, Spain, 3 Institute of Medical Technology, University of Tampere and Tampere University Hospital, Tampere, Finland, 4 Department of Pathology, Leiden University Medical Center, Leiden, The Netherlands, 5 Department of Medical Genetics, University of Helsinki, Helsinki, Finland, 6 Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares, Madrid, Spain, 7 Centro Nacional de Investigaciones Biomédica en Red Enfermedades Raras (CIBERER), Universidad Pablo de Olavide-CSIC, Seville, Spain


Abstract
Common genetic variation at human 8q23.3 is significantly associated with colorectal cancer (CRC) risk. To elucidate the basis of this association we compared the frequency of common variants at 8q23.3 in 1,964 CRC cases and 2,081 healthy controls. Reporter gene studies showed that the single nucleotide polymorphism rs16888589 acts as an allele-specific transcriptional repressor. Chromosome conformation capture (3C) analysis demonstrated that the genomic region harboring rs16888589 interacts with the promoter of gene for eukaryotic translation initiation factor 3, subunit H (EIF3H). We show that increased expression of EIF3H gene increases CRC growth and invasiveness thereby providing a biological mechanism for the 8q23.3 association. These data provide evidence for a functional basis for the non-coding risk variant rs16888589 at 8q23.3 and provides novel insight into the etiological basis of CRC.


Author Summary
Common inherited variation on human chromosome 8q23 influences the risk of developing colorectal cancer (CRC). To understand the basis of this association we have compared the frequency of common genetic variants at 8q23 in ~2,000 CRC cases and ~2,000 healthy controls. Functional analyses of variants strongly associated with CRC risk showed that the single nucleotide polymorphism rs16888589 underscores the 8q23.3 association. The region of the genome harboring rs16888589 increases the expression of the gene for eukaryotic translation initiation factor 3, subunit H. We show that increased expression of this gene increases CRC growth thereby providing a biological mechanism for the 8q23.3 association. This finding is of particular importance in elucidating the etiological basis of CRC.


Citation: Pittman AM, Naranjo S, Jalava SE, Twiss P, Ma Y, et al. (2010) Allelic Variation at the 8q23.3 Colorectal Cancer Risk Locus Functions as a Cis-Acting Regulator of EIF3H. PLoS Genet 6(9): e1001126. doi:10.1371/journal.pgen.1001126

Editor: James M. Ford, Stanford University School of Medicine, United States of America

Received: May 14, 2010; Accepted: August 13, 2010; Published: September 16, 2010

Copyright: © 2010 Pittman et al. This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original author and source are credited.

Funding: Cancer Research UK (C1298/A8362 supported by the Bobby Moore Fund), provided principal funding for the study. Additional funding was provided by the European Union (CPRB LSHC-CT-2004-503465). JLG-S acknowledges grants from the Spanish Ministry of Education and Science (BFU2007-60042/BMC, Petri PET2007-0158 and CSD2007-00008) and Junta de Andalucí­a (CVI-3488). MM acknowledges support from the ProCNIC Foundation. HM and TVW acknowledge support by Dutch Cancer Society grant UL2003-2807. MM acknowledges support from the Spanish Government (BFU2008-00838, CSD2007-00008) and the ProCNIC Foundation. Work in Finland was supported by grants from the Academy of Finland (Finnish Center of Excellence Program 2006-2011), the Finnish Cancer Society, the Sigrid Juselius Foundation, the European Commission (LSHG-CT-2004-512142), Ida Montin Foundation (ST), and Biomedicum Helsinki Foundation (ST). The Funders had no role in study design, data collection and analysis, decision to publish, or preparation of the manuscript.

Competing interests: The authors have declared that no competing interests exist.

* E-mail: Richard.houlston@icr.ac.uk

full-text:
PLoS Genetics: Allelic Variation at the 8q23.3 Colorectal Cancer Risk Locus Functions as a Cis-Acting Regulator of EIF3H



ONCOLOGÍA
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Identificada una de las causas de la predisposición genética al cáncer de colon
JANO.es y agencias · 17 Septiembre 2010 13:13

La investigación, con participación española, aclara por qué el gen EIF3H contribuye al desarrollo de la enfermedad

Un equipo internacional, con participación del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), ha logrado identificar una de las causas moleculares de la predisposición genética a padecer cáncer de colon. El trabajo, que aparece publicado en el último número de PLos Genetics, aclara por qué el gen EIF3H, considerado marcador de riesgo de la patología, contribuye al desarrollo de la enfermedad.

La investigación es fruto de la colaboración de los grupos dirigidos por José Luis Gómez-Skarmeta, del Centro Andaluz de Biología del Desarrollo, centro mixto del CSIC, la Universidad Pablo de Olavide (UPO) de Sevilla y la Junta de Andalucía; Miguel Manzanares, del Departamento de Biología del Desarrollo Cardiovascular del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares, en Madrid; y Richard Houlston, del Institute of Cancer Research (Reino Unido).

Según ha informado la UPO en un comunicado, tras realizar experimentos con ratones, ranas y peces, así como estudios en cultivos celulares humanos y ensayos de conformación tridimensional de AND, los investigadores han observado que una región no codificante próxima al gen EIF3H contribuye a regular su expresión.

“En condiciones normales, esta región provoca que la expresión del gen se encuentre reprimida. Sin embargo, en pacientes con riesgo a padecer cáncer colorrectal existe una mutación de un nucleótido en esta región que impide que actúe como regulador negativo de dicho gen, por lo que sus niveles se incrementan y el riesgo de sufrir dicho tipo de cáncer aumenta”, explica José Luis Gómez-Skarmeta.

Estudios anteriores de asociación genómica ya habían relacionado esta zona de ADN del genoma con un incremento en las probabilidades de desarrollar cáncer colorrectal, pero hasta ahora no se había identificado ni la mutación que aumenta el riesgo ni el mecanismo molecular que lo explicaba. Los estudios de este trabajo han demostrado también que el aumento de expresión del gen EIF3H incrementa el crecimiento y la capacidad invasiva de las células de cáncer colorrectal.

“Todos estos datos permiten establecer un modelo en el cual una mutación en un sólo nucleótido elimina la actividad represora sobre un gen cuyos niveles de expresión deben estar atenuados para evitar la malignización de las células del colorecto”, añade el investigador del CNIC Miguel Manzanares.

La investigación, que se enmarca dentro del esfuerzo que está realizando la comunidad científica para identificar aquellas mutaciones genéticas que confieren susceptibilidad a numerosas enfermedades humanas, abre la puerta al diseño de futuras estrategias terapéuticas. El proceso de búsqueda de los genes defectuosos se basa en la comparación de genomas. Las diferencias entre ellos son mínimas, ya que sólo algunos nucléotidos varían.

“Sin embargo, junto a estos estudios genéticos, son también necesarios trabajos funcionales, como el desarrollado por los equipo del CSIC y del CNIC. De esta manera, no sólo es posible conocer el gen responsable, sino también por qué éste contribuye al desarrollo de la enfermedad”, apuntan los investigadores españoles.



PLoS Genet 6(9): e1001126. doi:10.1371/journal.pgen.1001126

http://www.plosgenetics.org/article/info:doi/10.1371/journal.pgen.1001126

Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares
http://www.cnic.es/

Consejo Superior de Investigaciones Científicas
http://www.csic.es/web/guest/home;jsessionid=406E63CF52148B995A7E3D0442B185C2

PLos Genetics
http://www.plosgenetics.org/home.action

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