- Original Research
The Systemic Capillary Leak Syndrome: A Case Series of 28 Patients From a European Registry
- Marie Gousseff, MD;
- Laurent Arnaud, MD;
- Marc Lambert, MD, PhD;
- Arnaud Hot, MD;
- Mohamed Hamidou, MD;
- Pierre Duhaut, MD, PhD;
- Thomas Papo, MD;
- Martin Soubrier, MD, PhD;
- Marc Ruivard, MD, PhD;
- Giuseppe Malizia, MD;
- Nathalie Tieulié, MD;
- Sophie Rivière, MD;
- Jacques Ninet, MD, PhD;
- Pierre-Yves Hatron, MD; and
- Zahir Amoura, MD,
- for the Capillary Leak Syndrome Registry
+ Author Affiliations
Abstract
Background: The systemic capillary leak syndrome (SCLS) is a rare disease characterized by life-threatening attacks of capillary hyperpermeability.
Objective: To describe the clinical characteristics, laboratory findings, treatments, and outcomes of patients with SCLS who were not previously reported in the literature.
Design: Case series.
Setting: Patients referred to a European multicenter SCLS registry between January 1997 and July 2010.
Patients: 28 patients with SCLS.
Measurements: Frequency, severity of attacks, and vital status were assessed every 6 months, from diagnosis to the end of the study.
Results: 13 men and 15 women referred to the registry who were not previously reported in the literature had 252 attacks. Median age at disease onset was 49.1 years (range, 5.4 to 77.7 years), and median annual frequency of attacks was 1.23 (range, 0.13 to 21.18) per patient. Monoclonal IgG gammopathy was observed in 25 patients (89%). Preventive treatment included intravenous immunoglobulin (n = 18), terbutaline (n = 9), and aminophylline (n = 10). Eight patients died (29%); 1-year survival was 89%, and 5-year survival was 73%. Death was directly related to SCLS attacks in 6 of 8 cases (75%). In 10 patients with a prediagnosis period greater than 6 months who received preventive treatment, the annual frequency of attacks after diagnosis decreased by a median of 1.55 (range, 0.14 to 8.84) per patient. Five years after diagnosis, survival was 85% in 23 patients who had received prophylactic treatment and 20% in 5 patients who had not.
Limitation: The benefits of preventive treatment could not be precisely ascertained because of the small sample size and because most patients received several treatments.
Conclusion: Clinical experience with these 28 patients with SCLS suggests that prophylactic treatment with β2-agonists or intravenous immunoglobulin may reduce the frequency and severity of attacks and may improve survival.
IntraMed - Artículos - Síndrome de extravasación capilar sistémica: "21 JUN 11 | SECS
Síndrome de extravasación capilar sistémica
Se describe la epidemiología, las características clínicas, los resultados de laboratorio, el tratamiento y la evolución de 28 pacientes no publicados previamente.
Dres. Marie Gousseff, Laurent Arnaud, Marc Lambert, Arnaud Hot, Mohamed Hamidou, Pierre Duhaut
Ann Intern Med April 5, 2011 154:464-471 ► The Systemic Capillary Leak Syndrome: A Case Series of 28 Patients From a European Registry: "- Enviado mediante la barra Google".
El síndrome de extravasación capilar sistémica SECS es una rara condición que se caracteriza por ataques episódicos inexplicables de hiperpermeabilidad capilar sistémica. Durante los episodios agudos, la extravasación de líquido y proteínas del espacio intravascular hacia el intersticio provoca una gran hipotensión, edema generalizado o segmentario, hemoconcentración (hematocrito elevado) e hipoalbuminemia en ausencia de albuminuria - hallazgos patognomónicos de la enfermedad.
Los ataques agudos de SECS suelen desarrollarse en pocas horas y se resuelven en 1 a 4 días. Durante la resolución del ataque, la movilización del líquido nuevamente hacia la circulación puede provocar edema pulmonar fatal, especialmente si el paciente ha recibido el aporte intensivo de líquidos durante el shock.
El diagnóstico de SECS se basa en este patrón típico de ataques y la presencia (en >90% de los casos) de gammapatía monoclonal. El tratamiento de la fase aguda es de apoyo, basado principalmente en una reposición adecuada y no excesiva de líquidos de reanimación. Se han utilizado muchos agentes para prevenir los ataques agudos, incluyendo los corticosteroides, los antihistamínicos, la plasmaféresis, el extracto de Ginkgo biloba, los agonistas ß2 (aminofilina, teofilina, terbutalina, talidomida e inmunoglobulina intravenosa [IgIV]), pero el mejor manejo del SECS sigue poco claro. Los tratamientos que reducen la frecuencia y la gravedad de los ataques no han mejorado la supervivencia de estos pacientes.
Desde la descripción inicial de la enfermedad por Clarkson y col. en 1960 se han publicado menos de 130 casos en todo el mundo, incluyendo los 13 pacientes descritos en 1997, caracterizados por un mal pronóstico de la enfermedad y la variabilidad de la eficacia del tratamiento con agonistas ß2. Posteriormente, se creó el actual Registro, más sistemático, de casos de SECS, para reunir las observaciones sobre esta rara enfermedad. Actualmente, el Registro contiene información sobre 46 pacientes de 5 países.
En este estudio, se describe la epidemiología, las características clínicas, los resultados de laboratorio, el tratamiento y los resultados de 28 pacientes del Registro que no habían sido previamente publicados. Los autores también compararon la frecuencia y la gravedad de los ataques, como así la supervivencia de los pacientes con y sin tratamiento profiláctico del SEC.
Objetivo
Describir las características clínicas, los hallazgos de laboratorio, el tratamiento y los resultados en pacientes con el síndrome de la extravasación capilar sistémica (SECS) que no fueron antes reportados en la literatura.
Material y métodos
Series de casos. Se estudiaron 28 pacientes (13 hombres y 15 mujeres) derivados al registro del SECS entre enero de 1997 y julio de 2010. Desde el diagnóstico y hasta la finalización del estudio, cada 6 meses se determinaron la frecuencia y la gravedad de los ataques y se hizo la evaluación del estado vital.
Resultados
En los 28 pacientes estudiados que no habían sido reportados previamente en la literatura se presentaron 252 ataques.
Características de los pacientes
La mediana de la edad al comienzo de la enfermedad fue de 49,1 años y la edad media al diagnóstico fue de 52,9 años. La mediana de la edad al inicio de la enfermedad fue mayor en los hombres que en las mujeres. Un paciente inició su enfermedad antes de los 15 años. La demora diagnóstica media fue de 7,0 meses y la mediana del seguimiento, desde el diagnóstico, fue de 55,3 meses. Veintiséis pacientes eran de raza blanca, y 2 pacientes de raza negra. Ninguno de los 28 pacientes tenía antecedentes familiares de SECS.
En 25 pacientes se observó gammapatía monoclonal IgG (89%). El tratamiento preventivo incluyó IgIV (n = 18), terbutalina (n = 9) y aminofilina (n = 10). Ocho pacientes murieron (29%); la supervivencia al primer año fue 89% y a los 5 años, 73%. En 6 de los 8 casos, la muerte estuvo directamente relacionada con los ataques de SECS (75%). En 10 pacientes con un período de diagnóstico mayor a los 6 meses que recibieron tratamiento preventivo, la frecuencia anual de ataques después del diagnóstico disminuyó una mediana de 1,55 por paciente. Cinco años después del diagnóstico, la supervivencia entre los 23 pacientes que recibieron tratamiento profiláctico fue del 85% y del 20% en los 5 paciente que no.
Características clínicas de los ataques
Los 28 pacientes tuvieron 252 ataques (mediana, 4,5 ataques por paciente, incluyendo 92 ataques graves (mediana, 2 ataques graves por paciente). La frecuencia anual media fue de 1,23 por paciente para todos los ataques y 0,46 por paciente para los ataques graves. Los factores desencadenantes posibles de los ataques incluyeron las infecciones (sobre todo infecciones de las vías respiratorias) en 20 pacientes (74%) y el esfuerzo físico en 2 pacientes (7%). Cuatro de 15 mujeres (27%) sufrieron los ataques durante la menstruación. La media de la presión arterial sistólica durante los ataques (desglosada en 20 pacientes) fue de 60 mmHg y hubo un aumento de peso medio (desglosado en 11 pacientes) de 7 kg.
Complicaciones durante los 252 ataques registrados en los 28 pacientes
- Deterioro renal agudo (89%)
- Rabdomiólisis (43%)
- Arritmia (21%) (incluyendo bradicardia, fibrilación ventricular, con muerte, fibrilación auricular)
- Derrame pericárdico (14%) (diagnóstico ecográfico)
- Síndrome compartimental (11%)
- Pancreatitis (7%)
- Trombosis venosa profunda (4%)
- Edema miocárdico (4%) (diagnóstico ecográfico)
Los ataques que despertaron la sospecha del diagnóstico de SECS fue la hemoconcentración (mediana de la hemoglobina, 20,2 g/l; mediana del hematocrito, 0,59). Estos parámetros alcanzaron la normalidad en 1 paciente que había tenido anemia. Los ataques también se caracterizaron por los bajos niveles medios de proteína (43 g/L y de albúmina (mediana 21 g/L) y una elevación del nivel de creatinina (mediana 1.5 mg/dl). Durante el seguimiento, en 25 pacientes (89%) se observó una gammapatía monoclonal IgG con cadenas livianas κ en 16 pacientes (64%) y cadenas pesadas λ en el resto. Un paciente tuvo IgG λ monoclonal más IgM λ. La mediana del nivel de proteína monoclonal en el momento del diagnóstico fue de 5,7 g/l. La gammapatía monoclonal fue de significado indeterminado en todos los pacientes que la tenían, excepto en 9 pacientes, en los que durante el segundo ataque se diagnosticó mieloma múltiple y SECS. Tres pacientes (11%) no presentaron gammapatía monoclonal.
Tratamiento
Veintitrés de los 28 pacientes (82%) recibieron 1 o más tratamientos profilácticos: IgIV ( n = 18); agonistas β2 (n = 12 [terbutalina sola, 2; aminofilina sola, 2; terbutalina y aminofilina, 7 o, aminofilina y salbutamol, 1]); talidomida (n = 3), bloqueantes de los canales de calcio (diltiazem) (n = 1) y quimioterapia (protocolo alexanian [tratamiento combinado con prednisona y melfalán]) (n = 1). Algunos pacientes recibieron varios tratamientos en forma secuencial. Los agonistas β2 constituyeron el tratamiento de primera línea en 12 pacientes, posiblemente porque tenían ya el diagnóstico previo y porque estos agentes eran el único tratamiento disponible en ese momento. La IgIV se convirtió en un tratamiento común de primera línea en años más recientes, y fue utilizada en 10 pacientes. La talidomida fue el primer y único tratamiento en un paciente. El cambio de tratamiento profiláctico se debió a la aparición de cualquiera de los efectos adversos o a la recaída a pesar del tratamiento de los ataques.
Evolución
Para explorar la relación entre el tratamiento profiláctico y la frecuencia de todos los ataques y de los ataques graves, los autores compararon la frecuencia de los ataques antes y después del diagnóstico de SECS en pacientes con un período de más de 6 meses previos al diagnóstico. En los pacientes que recibieron tratamiento profiláctico (n = 10), el descenso medio anual de la frecuencia de los ataques fue 1,55 por paciente para todos los ataques y 0,98 por paciente para los ataques graves. En aquellos que recibieron tratamiento profiláctico (n = 4), la frecuencia anual de todos los ataques disminuyó en 3 pacientes y aumentó en 1 paciente, produciendo un descenso medio de 0,71 ataques por paciente. La frecuencia anual de ataques graves también disminuyó en 3 pacientes y aumentó en 1 paciente, dando como resultado una disminución media de 0.55 ataques graves por paciente. Ocho pacientes fallecieron (29%) después de una mediana de seguimiento de 32,3 meses del inicio de la enfermedad y 22,8 meses, a partir del diagnóstico. Se per4dió el seguimiento de 1 paciente. Las tasas de supervivencia fueron 89% a 1 año y 73% a los 5 años. En 6 casos (75%), la muerte estuvo directamente relacionada con los ataques de SECS: 2 pacientes murieron por fibrilación ventricular, 1 paciente que no recibió tratamiento profiláctico murió por derrame cerebral durante un ataque; 1 paciente falleció por insuficiencia multiorgánica durante un ataque grave provocado por la infección por el virus de la gripe H1N1; 1 paciente falleció por taponamiento pericárdico y, 1 paciente murió de una causa no especificada durante un ataque de SECS.
Un paciente falleció por shock séptico y otro por una causa desconocida, ambas posiblemente no relacionadas con el SECS. Cinco pacientes no recibieron tratamiento profiláctico. Todos murieron, comparado con 3 de los 23 pacientes que recibieron tratamiento profiláctico. Cinco años después del diagnóstico, las tasas de supervivencia fueron del 85% en 23 pacientes que habían recibido tratamiento profiláctico y 20% en 5 pacientes que no lo habían recibido. Las curvas de supervivencia sugieren que los pacientes que recibieron tratamiento profiláctico mejoraron significativamente la supervivencia en comparación con aquellos que no recibieron dicho tratamiento. Sin embargo, este resultado debe interpretarse con precaución, dado el tamaño limitado de la muestra y “nuestra incapacidad para controlar los factores de error potenciales de otros factores,” acotan los autores.
Comentarios
El SECS es una enfermedad rara caracterizada por ataques episódicos inexplicados de hiperpermeabilidad capilar sistémica. Esta serie de 28 casos de un registro de SECS observados durante 13 años muestra las características clínicas, los hallazgos de laboratorio, los tratamientos y la evolución de esta condición. Los pacientes registrados son similares a los publicados con anterioridad, brindando más evidencia de que el SECS es una enfermedad esporádica que afecta principalmente a los adultos de raza blanca, aunque en este estudio hubo 2 pacientes de raza negra; existen casos publicados de SECS en individuos de raza negra y asiáticos. El amplio rango de edad de comienzo de la enfermedad indica que el SECS puede afectar a las personas de cualquier edad pero el primer ataque ocurre más en pacientes >50 años. La presentación de la enfermedad antes de los 15 años fue muy rara en esta serie, y no se halló predominancia de sexo. Sin embargo, los autores informan que la primera manifestación ocurrió ya pasada 1 década, más en hombres que en mujeres, dato no publicado antes. También observaron que en algunos pacientes las infecciones del tracto respiratorio superior y la menstruación son disparadores de ataques, aunque los síntomas prodrómicos de los ataques pueden ser interpretados como infecciones. Los hallazgos de laboratorio coincidieron con los ya conocidos de otros pacientes. Incluyendo el hematocrito >0,76 y la albuminemia tan baja como 11 g/L). Tres pacientes no presentaron gammapatía monoclonal, demostrando así que esta ausencia no excluye el SECS.
La base de la indicación de los agonistas ß2 es que reducen la permeabilidad capilar inducida por la histamina y la bradiquinina y aumentada por los niveles intracelulares del monofosfato de adenosina, el cual puede actuar contra la apoptosis de las células endoteliales. La serie de 8 casos publicada en 1999 por Tahirkheli y Greipp mostró que el régimen de terbutalina y teofilina redujo eficazmente la frecuencia y la gravedad de los ataques. En una revisión reciente de 33 pacientes con SECS tratados con agonistas ß2, los autores del presente trabajo informaron que un tercio experimentó una mejoría notable de la frecuencia de los ataques, otro tercio solo tuvo una mejoría leve con recaída posterior y, el tercio restante no obtuvo un beneficio claro. Dada la gran mejoría observada en algunos de estos pacientes y los datos reportados por Tahirkheli y Greipp, se recomienda el uso de agonistas ß2 como tratamiento de primara línea. Cuando los pacientes con SECS no responden a ellos, la Clínica Mayo recomienda el control de los niveles de teofilina para asegurar su mantenimiento dentro del rango terapéutico. Sin embargo, dicho rango no ha sido validado para el SECS y la evidencia existente muestra que los niveles propuestos para el tratamiento del asma pueden ser adecuados para estos pacientes.
Durante la década pasada, la IgIV ha sido utilizada con éxito para prevenir los ataques de SECS y ha sido el tratamiento principal en este estudio, (64% de los pacientes). Existen varias hipótesis fisiológicas que apoyan la eficacia de la IgIV en el SECS, como la modulación de la proliferación y selección de los linfocitos, y la hipótesis de la vía del complemento y las citocinas. Los pacientes con gammapatía monoclonal y enfermedad de von Willebrand adquirida responden bien al tratamiento con IgIV, indicando así que también puede ser efectivo para el SECS.
En el presente estudio, 8 de 18 pacientes (44%) tratados con IgIV no tuvieron ataques, a pesar del seguimiento prolongado realizado en algunos casos. Este dato de observación, dicen los autores, indica que la IgIV puede ser efectiva como tratamiento profiláctico para pacientes con SECS. La mayoría de los pacientes recibieron diferentes tratamientos, de manera que los datos no permiten una guía sobre cuál de ellos favorece una buena evolución. Sin embargo, agregan, cuando se consideró solo a los pacientes con un período prediagnóstico mayor de 6 meses, los datos recogidos antes y después del diagnóstico indican que la frecuencia y la gravedad de los ataques disminuyeron más en los 10 pacientes que recibieron tratamiento profiláctico que en los otros. Los autores sostienen que no están en condiciones de hacer comparaciones estadísticas formales entre los pacientes con y sin tratamiento profiláctico debido al tamaño pequeño de la muestra.
Ocho pacientes (29%) murieron después de un seguimiento medio de 22,8 meses posteriores al diagnóstico de la enfermedad. La supervivencia a los 5 años fue del 73%, similar a la observada en la serie de la Clínica Mayo. Al menos el 75% de esas muertes coincidió en el tiempo con los ataques de SECS, lo que pone de relieve la urgente necesidad de identificar una estrategia terapéutica efectiva. Los autores no recogieron información acerca del tratamiento durante los ataques agudos, aunque esto pudo haber influenciado el pronóstico general de la enfermedad. La comparación de las curvas de supervivencia entre los pacientes con y sin tratamiento profiláctico también fue limitada por el tamaño pequeño de la muestra y la imposibilidad de controlar los factores potenciales de error. Sin embargo, 1 de las 8 muertes ocurrió en un paciente que recibió tratamiento profiláctico y en el que la aminofilina se administró solo durante 3 semanas antes de ocurrida la recaída fatal. Los estudios del SECS son limitados por la rareza de la enfermedad y su evolución impredecible. La evidencia definitiva de la eficacia del tratamiento requiere estudios controlados y aleatorizados. No obstante, la experiencia de estos 28 pacientes brinda datos adicionales acerca de que el tratamiento profiláctico con agonistas ß2 o IgIV puede reducir la frecuencia y gravedad de los ataques, lo que indica que dicho tratamiento puede mejorar la supervivencia en los pacientes con SECS. “Aunque el registro europeo de SECS ha mejorado nuestros conocimientos sobre la epidemiología, las características clínicas, los hallazgos de laboratorio, los tratamientos y la evolución de esta rara enfermedad,” dicen los autores, “los avances futuros en el conocimiento y tratamiento de esta rara enfermedad dependen de la extensión internacional de este registro, al cual todos los médicos del mundo que atienden pacientes con SECS pueden contribuir con sus observaciones y experiencia.
♦ Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti. Esp. Medicina Interna.
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