Mitochondrial aging is accelerated by anti-retroviral therapy through the clonal expansion of mtDNA mutations : Nature Genetics : Nature Publishing Group

Mitochondrial aging is accelerated by anti-retroviral therapy through the clonal expansion of mtDNA mutations

• Brendan A I Payne,^{1, 2}
• Ian J Wilson,¹
• Charlotte A Hateley,¹
• Rita Horvath,¹
• Mauro Santibanez-Koref,¹
• David C Samuels,³
• D Ashley Price²
• & Patrick F Chinnery¹

• Affiliations
• Corresponding author

Journal name:

Nature Genetics

Year published:

(2011)

DOI:

doi:10.1038/ng.863

Received

08 February 2011

Accepted

23 May 2011

Published online

26 June 2011

There is emerging evidence that people with successfully treated HIV infection age prematurely, leading to progressive multi-organ disease¹, but the reasons for this are not known. Here we show that patients treated with commonly used nucleoside analog anti-retroviral drugs progressively accumulate somatic mitochondrial DNA (mtDNA) mutations, mirroring those seen much later in life caused by normal aging^{2, 3}. Ultra-deep re-sequencing by synthesis, combined with single-cell analyses, suggests that the increase in somatic mutation is not caused by increased mutagenesis but might instead be caused by accelerated mtDNA turnover. This leads to the clonal expansion of preexisting age-related somatic mtDNA mutations and a biochemical defect that can affect up to 10% of cells. These observations add weight to the role of somatic mtDNA mutations in the aging process and raise the specter of progressive iatrogenic mitochondrial genetic disease emerging over the next decade.

Figures at a glance

left

1. Figure 1: COX (cytochrome c oxidase) deficiency in single skeletal muscle fibers.

   (a) COX histochemistry from a representative healthy control subject (HIV−) showing normal COX activity, whereas a nucleoside analog treated HIV-infected patient (HIV+/NRTI+) shows multiple COX-deficient fibers (counterstained blue by residual SDH (succinate dehydrogenase) activity). Scale bars, 100 μm. (b) COX defects observed in each subject group (HIV+/NRTI−, HIV-infected treatment-naïve subjects; each dot represents an individual patient biopsy; ≥500 fibers sampled per biopsy).
   

2. Figure 2: Mitochondrial DNA analysis of single skeletal muscle fibers.

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Los antirretrovirales más usados en los países pobres causan envejecimiento prematuro


JANO.es · 28 Junio 2011 16:02

Investigadores británicos descubren que algunas personas con VIH tratadas con fármacos NRTI, cuya aparición data de finales de los ochenta, muestran signos avanzados de fragilidad, cardiopatías o demencia a edades tempranas.


Los fármacos NRTI fueron un gran avance en el tratamiento del VIH cuando aparecieron en el mercado a finales de los ochenta.


Investigadores británicos han descubierto que los inhibidores análogos de los nucleósidos de transcriptasa reversa (NRTI, por sus sigla en inglés), fármacos que se utilizan contra el VIH, dañan el ADN en la mitocondria de los pacientes, que es la 'batería' que proporciona energía a las células, pudiendo causar envejecimiento prematuro. El hallazgo se publica en la revista especializada Nature Genetics.


Los autores de este estudio, investigadores del Instituto de Medicina Genética de la Universidad Newcastle, han advertido de que este efecto se ha observado en la versión genérica de este fármaco. Es poco probable, aducen, que los últimos cócteles de medicamentos fabricados por farmaceúticas como Gilead, Merck, Pfizer y GlaxoSmithKline (GSK) generen niveles similares de daño, pues se les considera menos tóxicos para la mitocondria. Con todo, los analistas hacen hincapié en que el asunto precisa más investigaciones.


Según Patrick Chinnery, investigador del Instituto de Medicina Genética de la Newcastle University y líder del estudio, 'estos efectos colaterales tardan en hacerse visibles, por lo que hay interrogantes sobre el futuro y sobre si los fármacos más nuevos pueden causar este problema'. 'Creemos que es menos probable, pero no lo sabemos, porque no hemos tenido tiempo de verlo', puntualiza.


No obstante, estos resultados ayudan a explicar por qué las personas con VIH tratadas con antirretrovirales más antiguos a veces muestran signos avanzados de fragilidad y enfermedades como cardiopatías o demencia a edad temprana, señalaron los investigadores.


Acelerar la acumulación de errores en el ADN


'El ADN de la mitocondria es copiado a lo largo de nuestra vida y, a medida que envejecemos, naturalmente acumula errores', explica Chinnery, quien cree que estos fármacos para el VIH 'aceleran la tasa en la cual se acumulan esos errores'. 'Por lo tanto, en el lapso de, digamos, 10 años, el ADN de la mitocondria de un paciente habría acumulado la misma cantidad de errores que quien ha envejecido 20 o 30 años de forma natural', agregó.


Los fármacos NRTI --de los cuales el más conocido es el AZT, también denominado zidovudina, originalmente desarrollado por GSK-- fueron un gran avance en el tratamiento del VIH cuando aparecieron en el mercado a finales de los años 80. Aún hoy, en los países más pobres, donde el acceso a genéricos más económicos suele ser la única opción para que los pacientes con VIH reciban tratamiento, el uso de NRTI es aún relativamente amplio.


En 2009, unos 33,3 millones de personas en todo el mundo eran portadores del VIH, según las últimas estadísticas disponibles de Naciones Unidas. De ellos, unos 22,5 millones viven en Africa.




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