Current Biology - Caveolin-1 Deficiency Causes Cholesterol-Dependent Mitochondrial Dysfunction and Apoptotic Susceptibility

Current Biology - Caveolin-1 Deficiency Causes Cholesterol-Dependent Mitochondrial Dysfunction and Apoptotic Susceptibility: "Caveolin-1 Deficiency Causes Cholesterol-Dependent Mitochondrial Dysfunction and Apoptotic Susceptibility


Current Biology, Volume 21, Issue 8, 681-686, 14 April 2011
Copyright © 2011 Elsevier Ltd All rights reserved.
10.1016/j.cub.2011.03.030


Authors
Marta Bosch, Montserrat Marí, Albert Herms, Ana Fernández, Alba Fajardo, Adam Kassan, Albert Giralt, Anna Colell, David Balgoma, Elisabet Barbero, Elena González-Moreno, Nuria Matias, Francesc Tebar, Jesús Balsinde, Marta Camps, Carlos Enrich, Steven P. Gross, Carmen García-Ruiz, Esther Pérez-Navarro, José C. Fernández-Checasend email, Albert Polsend emailSee Affiliations

* Hint: Rollover Authors and Affiliations
*

Equip de Proliferació i Senyalització Cel·lular, Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), 08036 Barcelona, Spain Departament de Mort Cel·lular i Proliferació, IDIBAPS, Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) i Unitat d'Hepatologia, Hospital Clínic i Provincial de Barcelona, Centre d'Investigacions Biomèdiques Esther Koplowitz, 08036 Barcelona, Spain Departament de Biologia Cel·lular, Immunologia i Neurociències, Facultat de Medicina, IDIBAPS, 08036 Barcelona, Spain Centro de Investigación Biomédica en Red (CIBER) de Enfermedades Neurodegenerativas, Universitat de Barcelona, 08036 Barcelona, Spain Instituto de Biología y Genética Molecular, CSIC, 47003 Valladolid, Spain CIBER de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas, 08036 Barcelona, Spain Departament de Bioquímica i Biologia Molecular, Universitat de Barcelona i Institut de Recerca Biomèdica de Barcelona, Parc Científic, 08028 Barcelona, Spain Department of Developmental and Cell Biology, University of California, Irvine, Irvine, CA 92697, USA Research Center for Alcoholic Liver and Pancreatic Diseases, Keck School of Medicine, University of Southern California, Los Angeles, CA 90033, USA Institució Catalana de Recerca i Estudis Avançats, 08010 Barcelona, Spain Corresponding author These authors contributed equally to this work

* Highlights
* CAV1 deficiency promotes a mitochondrial and metabolic dysfunction
* Without CAV1, free cholesterol accumulates in mitochondrial membranes
* Cholesterol increases mitochondrial membrane condensation and ROS accumulation
* CAV1−/− animals are more vulnerable to mitochondrial toxins and associated diseases

Summary

Caveolins (CAVs) are essential components of caveolae, plasma membrane invaginations with reduced fluidity, reflecting cholesterol accumulation [1]. CAV proteins bind cholesterol, and CAV's ability to move between cellular compartments helps control intracellular cholesterol fluxes [1,2,3]. In humans, CAV1 mutations result in lipodystrophy, cell transformation, and cancer [4,5,6,7]. CAV1 gene-disrupted mice exhibit cardiovascular diseases, diabetes, cancer, atherosclerosis, and pulmonary fibrosis [8,9]. The mechanism or mechanisms underlying these disparate effects are unknown, but our past work suggested that CAV1 deficiency might alter metabolism: CAV1−/− mice exhibit impaired liver regeneration unless supplemented with glucose, suggesting systemic inefficiencies requiring additional metabolic intermediates [10]. Establishing a functional link between CAV1 and metabolism would provide a unifying theme to explain these myriad pathologies [11]. Here we demonstrate that impaired proliferation and low survival with glucose restriction is a shortcoming of CAV1-deficient cells caused by impaired mitochondrial function. Without CAV1, free cholesterol accumulates in mitochondrial membranes, increasing membrane condensation and reducing efficiency of the respiratory chain and intrinsic antioxidant defense. Upon activation of oxidative phosphorylation, this promotes accumulation of reactive oxygen species, resulting in cell death. We confirm that this mitochondrial dysfunction predisposes CAV1-deficient animals to mitochondrial-related diseases such as steatohepatitis and neurodegeneration.

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Descubren que la caveolina regula el metabolismo del colesterol en enfermedades hepáticas

JANO.es · 29 Junio 2011 10:02

Un trabajo del IDIBAPS constata que esta proteína desempeña un papel fundamental en el transporte del colesterol desde el retículo endoplasmático a la mitocondria.

Las caveolinas son proteínas esenciales para la formación de las caveolas, invaginaciones de la membrana celular que participan en el transporte intracelular. Tienen, asimismo, un papel destacado en el transporte del colesterol, pero nunca se les había atribuido un rol importante en la viabilidad celular.

Ahora, un trabajo en el que han participado hasta seis equipos del Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS), constata que la caveolina 1 desempeña un papel fundamental en el metabolismo de la mitocondria, modulando el transporte de colesterol. El estudio, publicado en Current Biology, vincula un mal funcionamiento de esta proteína con enfermedades tan diversas como la esteatohepatitis (hígado graso) o el Alzheimer.

El Dr. Albert Pol, investigador ICREA del equipo IDIBAPS Proliferación y Señalización Celular, y el Dr. José Carlos Fernández Checa, jefe del equipo IDIBAPS Regulación Mitocondrial de la Muerte Celular y Esteatohepatitis, son los autores senior, junto con la Dra. Marta Bosch como primera firmante. La revista Science destaca los resultados de estos investigadores en la sección ‘Editor’s Choice’.

Ya en 2006, el equipo encabezado por el Dr. Albert Pol demostró que, en determinadas circunstancias, las células con el gen de la caveolina 1 alterado morían. Desde entonces, esta proteína ha sido un foco importante de descubrimientos. Mutaciones en el gen de la caveolina 1 desembocan en la aparición de enfermedades como la lipodistrofia o algunos tipos de cáncer. En ratones que tienen este gen alterado también se observa una mayor propensión a desarrollar enfermedades cardiovasculares, diabetes, arterioesclerosis y fibrosis pulmonar. Así pues, la caveolina no es una proteína estructural cualquiera.

Disfunción mitocondrial
Las nuevas investigaciones demuestran, por primera vez, que cuando falta la caveolina 1 se produce una disfunción mitocondrial. La mitocondria es un orgánulo esencial para el correcto funcionamiento de cualquier célula. A través de diferentes modelos, tanto con animales de experimentación como en cultivos celulares, se ha observado que la concentración de colesterol mitocondrial se ve aumentada cuando esta proteína se inhibe o no se expresa. Esto hace que la célula quede sensibilizada ante diversos procesos patológicos.

La caveolina 1 tendría un papel esencial en el transporte del colesterol desde el retículo endoplasmático, donde se genera, a la mitocondria. Estudios previos del grupo del profesor José Carlos Fernández-Checa han demostrado que el tráfico de colesterol hacia la mitocondria induce su disfunción. Esto provoca una disminución de sus defensas antioxidantes, favoreciendo la apoptosis / necrosis celular, como base de la susceptibilidad a patologías como la enfermedad del hígado graso o la neurodegeneración del Alzheimer.

El nuevo trabajo concluye que las células que no expresan la caveolina 1 son más sensibles a enfermedades mediadas por la mitocondria. Las experimentaciones han abarcado enfermedades hepáticas, como la estatohepatitis o hígado graso, que impide el trasplante de un elevado número de hígados, y enfermedades neurodegenerativas, como el Alzheimer o la Enfermedad de Huntington. La concentración de colesterol en la mitocondria también se ve alterada en enfermedades como la obesidad o en la transformación celular que desemboca en la aparición de cáncer.


Current Biology (2011); doi: 10.1016/j.cub.2011.03.030
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