Access : Selective targeting of activating and inhibitory Smads by distinct WWP2 ubiquitin ligase isoforms differentially modulates TGF|[beta]| signalling and EMT : Oncogene

Original Article

Oncogene , (24 January 2011) | doi:10.1038/onc.2010.617

Selective targeting of activating and inhibitory Smads by distinct WWP2 ubiquitin ligase isoforms differentially modulates TGFβ signalling and EMT

S M Soond and A Chantry

Abstract

Ubiquitin-dependent mechanisms have emerged as essential regulatory elements controlling cellular levels of Smads and TGFβ-dependent biological outputs such as epithelial–mesenchymal transition (EMT). In this study, we identify a HECT E3 ubiquitin ligase known as WWP2 (Full-length WWP2-FL), together with two WWP2 isoforms (N-terminal, WWP2-N; C-terminal WWP2-C), as novel Smad-binding partners. We show that WWP2-FL interacts exclusively with Smad2, Smad3 and Smad7 in the TGFβ pathway. Interestingly, the WWP2-N isoform interacts with Smad2 and Smad3, whereas WWP2-C interacts only with Smad7. In addition, WWP2-FL and WWP2-C have a preference for Smad7 based on protein turnover and ubiquitination studies. Unexpectedly, we also find that WWP2-N, which lacks the HECT ubiquitin ligase domain, can also interact with WWP2-FL in a TGFβ-regulated manner and activate endogenous WWP2 ubiquitin ligase activity causing degradation of unstimulated Smad2 and Smad3. Consistent with our protein interaction data, overexpression and knockdown approaches reveal that WWP2 isoforms differentially modulate TGFβ-dependent transcription and EMT. Finally, we show that selective disruption of WWP2 interactions with inhibitory Smad7 can stabilise Smad7 protein levels and prevent TGFβ-induced EMT. Collectively, our data suggest that WWP2-N can stimulate WWP2-FL leading to increased activity against unstimulated Smad2 and Smad3, and that Smad7 is a preferred substrate for WWP2-FL and WWP2-C following prolonged TGFβ stimulation. Significantly, this is the first report of an interdependent biological role for distinct HECT E3 ubiquitin ligase isoforms, and highlights an entirely novel regulatory paradigm that selectively limits the level of inhibitory and activating Smads.
Access : Selective targeting of activating and inhibitory Smads by distinct WWP2 ubiquitin ligase isoforms differentially modulates TGF|[beta]| signalling and EMT : Oncogene



GENÉTICA
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Identifican un gen que podría detener la expansión de la mayoría de los cánceres

JANO.es y agencias · 25 Enero 2011 10:31

El hallazgo abre una vía al desarrollo de nuevos fármacos para detener la metástasis.


Investigadores de la Universidad de East Anglia, en Reino Unido, han descubierto un gen que, si se bloquea con los fármacos adecuados, podría detener la expansión de la mayoría de los cánceres.

El descubrimiento, que se publica en la edición digital de la revista Oncogene, supone un avance en la comprensión de cómo se expande el cáncer y se espera que conduzca a nuevos fármacos que detengan la fase avanzada de la enfermedad, cuando se expande a otras partes del cuerpo.

El gen que han descubierto los investigadores, el WWP2, es un agente de unión enzimático que se encuentra dentro de las células cancerígenas. Este agente ataca y descompone un inhibidor natural del organismo que suele evitar que las células del cáncer se expandan.

Los investigadores descubrieron que al bloquear WWP2, los niveles del inhibidor natural aumentaban y las células del cáncer permanecían inactivas. Si se desarrollara un fármaco que desactivara WWP2, las terapias y cirugías convencionales podrían utilizarse en los tumores primarios sin riesgo de que la enfermedad se desarrollara en otras áreas.

Según explica Andrew Chantry, responsable del estudio, el descubrimiento conduciría al desarrollo de una nueva generación de fármacos en la próxima década que podrían utilizarse para detener la expansión agresiva de la mayoría de formas de la enfermedad, incluyendo el cáncer de mama, cerebro, colon y piel.

"La fases avanzadas del cáncer suponen un proceso conocido como metástasis, una fase crítica en la progresión de la enfermedad que en la actualidad no puede tratarse o evitarse", señala Chantry.

Para el investigador, el reto ahora es identificar un fármaco potente que pueda llegar al interior de las células del cáncer y destruir la actividad del gen WWP2. "Esto es una difícil tarea, aunque no imposible, más fácil mediante el conocimiento de los procesos biológicos que revela este estudio", concluye Chantry.


Oncogene , (24 January 2011); doi:10.1038/onc.2010.617
Access : Selective targeting of activating and inhibitory Smads by distinct WWP2 ubiquitin ligase isoforms differentially modulates TGF|[beta]| signalling and EMT : Oncogene

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