Journal of Clinical Investigation -- Maternal T cells limit engraftment after in utero hematopoietic cell transplantation in mice

J Clin Invest. doi:10.1172/JCI44907.
Copyright © 2011, The American Society for Clinical Investigation.
Research Article
Maternal T cells limit engraftment after in utero hematopoietic cell transplantation in mice

Amar Nijagal1,2, Marta Wegorzewska1,2, Erin Jarvis1,2, Tom Le1,2, Qizhi Tang2 and Tippi C. MacKenzie1,2

1Eli and Edythe Broad Center of Regeneration Medicine and
2Department of Surgery, UCSF, San Francisco, California, USA.

Address correspondence to: Tippi C. MacKenzie, Campus Box 0570, University of California, San Francisco, 513 Parnassus Avenue, San Francisco, California 94143-0570, USA. Phone: 415.476.4086; Fax: 415.476.2314; E-mail: Tippi.Mackenzie@ucsfmedctr.org.
Or to: Qizhi Tang, Campus Box 0780, University of California, San Francisco, 513 Parnassus Avenue, San Francisco, California 94143-0780, USA. Phone: 415.476.1739; Fax: 415.502.8326; E-mail: Qizhi.Tang@ucsfmedctr.org.

Authorship note: Qizhi Tang and Tippi C. MacKenzie are co–senior authors.

Published January 18, 2011
Received for publication August 26, 2010, and accepted in revised form November 23, 2010.

Transplantation of allogeneic stem cells into the early gestational fetus, a treatment termed in utero hematopoietic cell transplantation (IUHCTx), could potentially overcome the limitations of bone marrow transplants, including graft rejection and the chronic immunosuppression required to prevent rejection. However, clinical use of IUHCTx has been hampered by poor engraftment, possibly due to a host immune response against the graft. Since the fetal immune system is relatively immature, we hypothesized that maternal cells trafficking into the fetus may pose the true barrier to effective IUHCTx. Here, we have demonstrated that there is macrochimerism of maternal leukocytes in the blood of unmanipulated mouse fetuses, with substantial increases in T cell trafficking after IUHCTx. To determine the contribution of these maternal lymphocytes to rejection after IUHCTx, we bred T and/or B cell–deficient mothers to wild-type fathers and performed allogeneic IUHCTx into the immunocompetent fetuses. There was a marked improvement in engraftment if the mother lacked T cells but not B cells, indicating that maternal T cells are the main barrier to engraftment. Furthermore, when the graft was matched to the mother, there was no difference in engraftment between syngeneic and allogeneic fetal recipients. Our study suggests that the clinical success of IUHCTx may be improved by transplanting cells matched to the mother.
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GINECOLOGÍA
Actualidad Ultimas noticias - JANOes
Las células madre maternas podrían ser claves en el tratamiento de enfermedades genéticas en el feto

JANO.es · 25 Enero 2011 00:39

El hallazgo, realizado en un model animal, podría suponer una alternativa prometedora para tratar diferentes trastornos antes del nacimiento.


Las células madre maternas podrían ser claves en el tratamiento de enfermedades genéticas en el feto, según un estudio de la University of California, de San Francisco, Estados Unidos, que se publica en la revista Journal of Clinical Investigation.

Los investigadores han realizado experimentos en ratones y han determinado que la respuesta inmune de la madre evita que el feto acepte células madre sanguíneas trasplantadas y que esta respuesta puede evitarse al trasplantar células de la propia madre.

Según explica Tippi MacKenzie, responsable del estudio, "esta investigación es realmente importabte porque ofrece una solución directa que convierte el trasplante de células madres al feto en un objetivo alcanzable. Por primera vez, tenemos una estrategia viable para tratar los trastornos de células madre congénitos antes del nacimiento".

Los científicos han considerado los trasplantes de células madre en el útero como una promesa para muchas enfermedades genéticas diagnosticadas en el primer trimestre del embarazo, incluyendo la leucemia falciforme y ciertos desórdenes inmunes. El trasplante de células madre fetales supone tomar células sanas de la médula ósea de un donante y trasplantarlas al feto a través de inyecciones guiadas por ultrasonido. Cuando tiene éxito, el injerto de células completa el suministro de células sanas que fabrican la sangre en el paciente.

Desarrollo de la investigación

En una primera fase, los investigadores, examinaron el contenido celular de la sangre de ratón fetal y descubrieron una gran proporción de células sanguíneas maternales en el feto. Sus análisis indicaron que hasta el 10% de las células de la sangre del feto procedían de la madre.

Después, los investigadores trasplantaron a los ratones fetales células madre sanguíneas de una segunda variedad de ratones que no eran compatibles con el feto o la madre. Tras el trasplante, los investigadores observaron un influjo de las células T, la principal fuerza tras la respuesta inmune, de la madre en el feto, lo que condujo a un rechazo del trasplante.

Sin embargo, si los investigadores eliminaban las células T sólo de la madre antes de realizar el trasplante, cerca del 100% de los injertos de células madre eran aceptados por los fetos, lo que indica que las células T maternales juegan un papel crítico en desencadenar el rechazo al trasplante. Finalmente, los investigadores trasplantaron a ratones fetales células madre sanguíneas compatibles con la madre y que dieron lugar a un alto nivel de éxito.

"Siempre y cuando las células madre trasplantadas concuerden con las de la madre no parece importar si concuerdan con el feto. El trasplante de células madre recopiladas de la madre tiene sentido porque la madre y su feto en desarrollo se encuentran preconfigurados para tolerarse entre sí", explica Amar Nijagal, responsable del estudio.

Como próximos pasos, los investigadores necesitarán confirmar los descubrimientos en humanos e investigar cómo las células T maternales pueden producir el rechazo del trasplante.

"Ahora que sabemos que un feto puede volverse tolerante a una fuente de células madre extraña, podemos realmente pensar en grande y examinar cómo otros tipos de células madre podrían ser utilizados para tratar desde trastornos neurológicos a trastornos musculares antes del nacimiento", añade MacKenzie.


Journal of Clinical Investigation 2011;doi:10.1172/JCI44907
Journal of Clinical Investigation -- Maternal T cells limit engraftment after in utero hematopoietic cell transplantation in mice

University of California, de San Francisco
University of California, San Francisco

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