Cancer Cell - The Notch/Hes1 Pathway Sustains NF-κB Activation through CYLD Repression in T Cell Leukemia

The Notch/Hes1 Pathway Sustains NF-B Activation through CYLD Repression in T Cell Leukemia


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Cancer Cell, Volume 18, Issue 3, 268-281, 14 September 2010
Copyright © 2010 Elsevier Inc. All rights reserved.
10.1016/j.ccr.2010.08.006

Authors
Lluis Espinosa, Severine Cathelin, Teresa D'Altri, Thomas Trimarchi, Alexander Statnikov, Jordi Guiu, Veronica Rodilla, Julia Inglés-Esteve, Josep Nomdedeu, Beatriz Bellosillo, Carles Besses, Omar Abdel-Wahab, Nicole Kucine, Shao-Cong Sun, Guangchan Song, Charles C. Mullighan, Ross L. Levine, Klaus Rajewsky, Iannis Aifantis, Anna BigasSee

Affiliations:
Rollover Authors and Affiliations Cancer Research Program, Institut Municipal d'Investigacions Mèdiques, (IMIM), Hospital del Mar, 08003 Barcelona, Spain Howard Hughes Medical Institute and Department of Pathology, New York University School of Medicine, New York, NY 10016, USA Center for Health Informatics and Bioinformatics and Department of Medicine, New York University School of Medicine, New York, NY 10016, USA Hematology Department, Hospital de Sant Pau, 08025 Barcelona, Spain Pathology Department, Hospital del Mar, 08003 Barcelona, Spain Hematology Department, Hospital del Mar, 08003 Barcelona, Spain Human Oncology and Pathogenesis Program, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY 10065, USA Department of Pediatrics, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY 10065, USA Department of Immunology, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, TX 77030, USA Department of Pathology, St. Jude's Research Hospital, Memphis, TN 38105, USA Program of Cellular and Molecular Medicine, Children's Hospital, and Immune Disease Institute, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA Corresponding author
These authors contributed equally to this work These authors contributed equally to this work

Highlights
•NF-κB activity is active and essential in established Notch-dependent T-ALL leukemias
•Notch through Hes1 sustains NF-κB activity by repressing the deubiquitinase CYLD
•Inhibition of IKK/NFκB activity reduces leukemic load and increases survival in mice

Summary
It was previously shown that the NF-κB pathway is downstream of oncogenic Notch1 in T cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL). Here, we visualize Notch-induced NF-κB activation using both human T-ALL cell lines and animal models. We demonstrate that Hes1, a canonical Notch target and transcriptional repressor, is responsible for sustaining IKK activation in T-ALL. Hes1 exerts its effects by repressing the deubiquitinase CYLD, a negative IKK complex regulator. CYLD expression was found to be significantly suppressed in primary T-ALL. Finally, we demonstrate that IKK inhibition is a promising option for the targeted therapy of T-ALL as specific suppression of IKK expression and function affected both the survival of human T-ALL cells and the maintenance of the disease in vivo.

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ONCOLOGÍA
Actualidad Ultimas noticias - JANOes -
Descubren una nueva vía terapéutica para combatir un tipo de leucemia infantil
JANO.es · 15 Septiembre 2010 15:28

El hallazgo, realizado por investigadores del IMIM, hará posible la creación de un tratamiento “menos tóxico y más eficiente” para la enfermedad.


Investigadores del Instituto Municipal de Investigación Médica (IMIM) y el Hospital del Mar de Barcelona han descubierto una nueva vía para evitar la propagación celular que desencadena la linfoblástica aguda T, una leucemia que afecta a una mayoría de población infantil, basada en la desactivación de un conjunto de proteínas.

El estudio, publicado en la revista Cancer Cell, subraya que el bloqueo de la señalización del complejo proteico conocido como NFkB "elimina la leucemia", por lo que se abren nuevas vías para abordar este tipo de leucemias.

Que la leucemia linfoblástica aguda T tenía activadas las vías de señalización Notch y NFkB era algo que ya se sabía, puesto que el proceso de activación inadecuado puede conducir a un cáncer, si bien el estudio identifica ahora una relación causal y constata que la desactivación de una de las vías afecta a la otra.

La coordinadora del grupo de células madre y cáncer del IMIM, Anna Bigas, ha explicado que la identificación de una nueva interacción entre las dos vías es importante, porque se logra detener a una de las dos, "la otra no tendrá efecto". Conseguir un fármaco que inhiba dicha relación, y con ello la consiguiente activación a destiempo, permitiría crear un tratamiento "menos tóxico y más eficiente", ha explicado.

El cáncer infantil más frecuente
La leucemia linfoblástica aguda es un tipo de cáncer mayoritariamente infantil que se manifiesta en los primeros diez años de vida. Se trata del cáncer infantil más frecuente y se caracteriza por la proliferación de glóbulos blancos en la sangre y en la médula ósea. El 14% de los 300 casos de cáncer de este tipo afectan a células T, aunque ocho de cada diez casos se resuelve satisfactoriamente, según los investigadores.

La parte experimental del estudio se ha llevado a cabo en el IMIM y en la Universidad de Nueva York, con el apoyo también del Hospital de Sant Pau y el Hospital del Mar, ambos en Barcelona.


Cancer Cell, Volume 18, Issue 3, 268-281, 14 September 2010, doi: 10.1016/j.ccr.2010.08.006
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IMIM
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