WHO | Oseltamivir resistance in immunocompromised hospital patients

Oseltamivir resistance in immunocompromised hospital patients
Pandemic (H1N1) 2009 briefing note 18
2 DECEMBER 2009 | GENEVA -- WHO has been informed of two recent clusters of patients infected with oseltamivir-resistant H1N1 viruses. Both clusters, detected in Wales, UK and North Carolina, USA, occurred in a single ward in a hospital, and both involved patients whose immune systems were severely compromised or suppressed. Transmission of resistant virus from one patient to another is suspected in both outbreaks.

The emergence of drug-resistant influenza viruses in severely immunosuppressed or immunocompromised patients undergoing antiviral treatment is not unexpected and has been well documented during seasonal influenza. Virus replication can persist in such patients for prolonged periods of time despite antiviral treatment, creating an environment in which drug-resistant viruses can readily be selected. This phenomenon has also been observed for the pandemic (H1N1) 2009.

Upon receipt of the reports, WHO organized a telephone conference with officials and staff from the hospitals and experts in clinical medicine, epidemiology, and virology to discuss the two outbreaks. Particular attention is being given to the best treatment options for immunocompromised patients who become infected with the pandemic virus.

The outbreaks
The Wales outbreak, which was detected in late October, involved eight patients. All of these patients were hospitalized because of severe haematological disorders. No deaths occurred. Three of these patients remain in hospital, with one being treated in intensive care.

In the USA outbreak, which involved four severely immunocompromised patients, cases occurred in a two-week period between mid-October and early November. Three of the four cases were fatal, but the role of H1N1 infection in contributing to these deaths is uncertain.

All of the resistant viruses carried the same H275Y mutation, indicating resistance to oseltamivir but susceptibility to the second antiviral drug, zanamivir.

Ongoing investigation
The outbreaks are being further investigated to determine the mode of transmission within the wards and to ensure that resistant viruses have not spread to staff, other patients in the hospitals, or into the wider community. Results to date are reassuring.

No illness in staff caring for these patients has been detected, suggesting that the resistant virus does not spread easily to otherwise healthy people, especially when good measures for infection control are in place. Moreover, intensified surveillance has found no spread to other wards within the two hospitals or into the wider community.

Modified treatment recommendations
The experts agreed that severely immunocompromised patients need to be regarded as an especially vulnerable group. These patients are highly susceptible to infection, particularly difficult to treat, and especially likely to develop resistance.

As early signs of influenza may be masked by symptoms associated with underlying disorders or their treatment, the experts further agreed that doctors treating such patients should operate with a high level of suspicion for influenza virus infection and be especially vigilant for the rapid development of oseltamivir resistance.

In these patients, standard treatment doses and duration for treatment with oseltamivir are unlikely to be sufficient. Though clinical judgement is important, doses may need to be increased and continued, without interruption, for the duration of acute illness. Zanamivir should be considered as the treatment of choice for patients who develop prolonged influenza illness despite treatment with oseltamivir.

Once oseltamivir resistant virus has been detected in a ward treating severely immunocompromised patients, doctors should consider switching to zanamivir as the antiviral drug of first choice for treatment and when considering post exposure prophylactic treatment of other patients on the ward.

The experts were emphatic in their recommendation that health care staff, carers and family contacts of patients be vaccinated against pandemic influenza.

Vigilant monitoring needed
WHO recommends vigilant monitoring for the development of oseltamivir-resistant viruses and for any changes in the transmissibility or pathogenicity of these viruses. Experience with seasonal influenza viruses shows that resistant viruses can quickly spread within the general population and become established, rendering one or more antiviral drugs ineffective.

Experience acquired since the initial characterization of the H1N1 pandemic virus in March shows that the neuraminidase inhibitors, oseltamivir and zanamivir, when administered early, reduce the risk of complications and may also improve the clinical outcome in patients with severe disease. This experience underscores the need to protect the effectiveness of these drugs by minimizing the occurrence and impact of drug resistance.

WHO received the first report of an oseltamivir-resistant pandemic virus in July. In general, cases of oseltamivir resistance have been geographically dispersed, sporadic and not linked to one another. The number of these events has been steadily increasing, in line with recent increases in influenza activity in many parts of the world and a corresponding increase in the administration of antiviral drugs.

Within the past two weeks, the number of documented cases of oseltamivir resistance in H1N1 viruses has risen from 57 to 96. Around one third of these cases occurred in patients whose immune systems were severely suppressed by haematological malignancy, aggressive chemotherapy for cancer, or post-transplant treatment. The clusters in the two hospital wards should be viewed in the context of these overall trends. Although all incidents of oseltamivir resistance merit investigation, no evidence suggests that events to date constitute a public health threat.

abrir aquí:
WHO | Oseltamivir resistance in immunocompromised hospital patients


Resistencia al oseltamivir en pacientes inmunodeprimidos hospitalizados
Gripe pandémica por (H1N1) 2009 - nota informativa n.º 18
2 DE DICIEMBRE DE 2009 | GINEBRA -- Se ha informado a la OMS de dos conglomerados recientes de pacientes infectados por virus H1N1 resistentes al oseltamivir. Los dos conglomerados, detectados en Gales, Reino Unido, y Carolina del Norte, EE.UU., quedaron circunscritos a una sola sala de hospital, y corresponden a pacientes con problemas graves de depresión de su sistema inmunitario. En los dos casos también, se sospecha que ha habido transmisión del virus resistente entre pacientes.

La aparición de virus gripales farmacorresistentes en pacientes gravemente inmunodeprimidos tratados con antivirales es un fenómeno previsible y sobradamente documentado en el caso de la gripe estacional. La replicación del virus puede persistir en esos pacientes durante periodos prolongados pese al tratamiento antiviral, creando un entorno que favorece la selección de virus farmacorresistentes. Y así ha ocurrido también con el virus pandémico (H1N1) 2009.

Tras recibir esas noticias, la OMS organizó una conferencia telefónica con funcionarios y personal de hospital y expertos en medicina clínica, epidemiología y virología para hablar de los dos brotes. Se está intentando sobre todo determinar las mejores opciones terapéuticas para los pacientes inmunodeprimidos que resulten infectados por el virus pandémico.

Los brotes
El brote de Gales, detectado a finales de octubre, afectó a ocho pacientes. Todos ellos estaban hospitalizados porque sufrían trastornos hematológicos graves. No se registraron defunciones. Tres de los pacientes siguen hospitalizados, uno de ellos en cuidados intensivos.

En el brote de los Estados Unidos, que afectó a cuatro pacientes gravemente inmunodeprimidos, los casos se sucedieron a lo largo de dos semanas entre mediados de octubre y principios de noviembre. Tres de los cuatro enfermos fallecieron, pero no se ha podido determinar si la infección por el virus H1N1 contribuyó a esas muertes.

Todos los virus resistentes presentaban la misma mutación H275Y, que indica resistencia al oseltamivir pero sensibilidad al segundo antiviral, el zanamivir.

Investigación en curso
Se sigue investigando los brotes a fin de determinar el modo de transmisión en el contexto hospitalario y de comprobar que los virus resistentes no se hayan propagado al personal, a otros pacientes ingresados o a la comunidad. Los resultados obtenidos hasta ahora son tranquilizadores.

No se han detectado casos de la enfermedad entre el personal que ha atendido a esos pacientes, lo que lleva a pensar que el virus resistente no se transmite fácilmente a quienes están sanos, sobre todo si se han adoptado medidas adecuadas de control de las infecciones. Además, aun intensificando la vigilancia, no se han hallado indicios de propagación a otras salas de los hospitales en cuestión o al conjunto de la comunidad.

Modificación de las recomendaciones de tratamiento
Los expertos coincidieron en que los pacientes gravemente inmunodeprimidos deben ser considerados como un grupo especialmente vulnerable. Estos pacientes son muy propensos a contraer infecciones y tienden a responder mal al tratamiento y desarrollar resistencia.

Como los primeros signos de gripe pueden confundirse con síntomas asociados a los trastornos subyacentes o a su tratamiento, los expertos coincidieron también en que los médicos que tratan a ese tipo de pacientes deben extremar sus sospechas de infección gripal y, eventualmente, la vigilancia para detectar rápidamente la posible aparición de resistencia al oseltamivir.

En esos pacientes, las dosis y duración habituales del tratamiento con oseltamivir difícilmente son suficientes. Si bien el criterio clínico es importante, a veces es preciso aumentar las dosis y mantenerlas sin interrupción durante todo el periodo de enfermedad aguda. El zanamivir debe considerarse el tratamiento de elección para los pacientes que desarrollan un cuadro gripal prolongado pese a recibir oseltamivir.

Cuando se detecte un virus resistente al oseltamivir en una sala en la que se trate a pacientes con inmunodepresión grave, los médicos deberán estudiar la posibilidad de sustituirlo por el zanamivir como tratamiento antiviral de primera elección y como medio de profilaxis postexposición de otros pacientes de la sala.

Los expertos hicieron hincapié en su recomendación de vacunar contra la gripe pandémica al personal sanitario, los cuidadores y los familiares en contacto con los pacientes.

Vigilancia rigurosa
La OMS recomienda que se vigile atentamente la aparición de virus resistentes al oseltamivir y cualquier variación de la transmisibilidad o patogenicidad de estos virus. La experiencia acumulada con la gripe estacional muestra que los virus resistentes pueden propagarse rápidamente por la población general y afianzarse, restando toda eficacia a uno o más antivirales.

La experiencia adquirida desde la caracterización inicial del virus pandémico H1N1 el pasado mes de marzo muestra que, administrados tempranamente, los inhibidores de la neuraminidasa -oseltamivir y zanamivir- reducen el riesgo de complicaciones y pueden además mejorar la evolución clínica de los pacientes con manifestaciones graves de la enfermedad. Ello resalta la necesidad de proteger la eficacia de esos fármacos procurando reducir al mínimo la aparición de farmacorresistencia y sus repercusiones.

La OMS recibió la primera noticia sobre un virus pandémico resistente al oseltamivir en julio. En general, se ha tratado de casos dispersos geográficamente, esporádicos y no relacionados entre sí. El número de eventos de ese tipo ha aumentado de forma continuada, paralelamente al reciente incremento de los casos de gripe en muchas zonas del mundo y al aumento correspondiente de la administración de antivirales.

Durante las últimas dos semanas, el número de casos documentados de resistencia al oseltamivir de virus H1N1 ha aumentado de 57 a 96. En torno a una tercera parte de esos casos se han producido en pacientes cuyo sistema inmunitario estaba gravemente deprimido como consecuencia de una neoplasia hematológica, de una quimioterapia anticancerígena agresiva o del tratamiento seguido tras un trasplante. Los conglomerados observados en las dos salas de hospital deben enmarcarse en el contexto de esas tendencias generales. Aunque todos los incidentes de resistencia al oseltamivir deben ser investigados, no hay ningún indicio de que los eventos registrados hasta ahora constituyan una amenaza para la salud pública.

abrir aquí:
OMS | Resistencia al oseltamivir en pacientes inmunodeprimidos hospitalizados