Quinn P. Peterson1, Danny C. Hsu2, Chris J. Novotny1, Diana C. West2, Dewey Kim2, Joanna M. Schmit4, Levent Dirikolu3, Paul J. Hergenrother1,2, and Timothy M. Fan4
+ Author Affiliations
Authors' Affiliations: Departments of 1Biochemistry, 2Chemistry, 3Veterinary Biosciences, and 4Veterinary Clinical Medicine, University of Illinois, Urbana, Illinois
Corresponding Authors:
Paul J. Hergenrother, University of Illinois, 600 South Mathews, Urbana, IL 61801. Phone: 217-333-0363; Fax: 217-244-8024; E-mail: hergenro@illinois.edu or Timothy M. Fan, University of Illinois, 1008 West Hazelwood Drive, Urbana, IL 61801. Phone: 217-333-5300; E-mail: t-fan@illnois.edu.
Abstract
A critical event in the apoptotic cascade is the proteolytic activation of procaspases to active caspases. The caspase autoactivating compound PAC-1 induces cancer cell apoptosis and exhibits antitumor activity in murine xenograft models when administered orally as a lipid-based formulation or implanted s.c. as a cholesterol pellet. However, high doses of PAC-1 were found to induce neurotoxicity, prompting us to design and assess a novel PAC-1 derivative called S-PAC-1. Similar to PAC-1, S-PAC-1 activated procaspase-3 and induced cancer cell apoptosis. However, S-PAC-1 did not induce neurotoxicity in mice or dogs. Continuous i.v. infusion of S-PAC-1 in dogs led to a steady-state plasma concentration of ∼10 μmol/L for 24 to 72 hours. In a small efficacy trial of S-PAC-1, evaluation of six pet dogs with lymphoma revealed that S-PAC-1 was well tolerated and that the treatments induced partial tumor regression or stable disease in four of six subjects. Our results support this canine setting for further evaluation of small-molecule procaspase-3 activators, including S-PAC-1, a compound that is an excellent candidate for further clinical evaluation as a novel cancer chemotherapeutic. Cancer Res; 70(18); 7232–41. ©2010 AACR.
Footnotes
Note: Supplementary data for this article are available at Cancer Research Online (http://cancerres.aacrjournals.org/).
Received March 19, 2010.
Revision received July 14, 2010.
Accepted July 19, 2010.
©2010 American Association for Cancer Research.
Cancer Research, Published Online First, September 7, 2010; doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-0766
http://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2010/09/03/0008-5472.CAN-10-0766.abstract?sid=12af370b-7561-4c83-932a-6cba90c65b69
ONCOLOGÍA
Descubren una nueva diana farmacológica para el linfoma
JANO.es y agencias · 08 Septiembre 2010 09:08
Una investigación prueba con éxito un posible medicamento en perros que presentan este cáncer.
Investigadores de la Universidad de Illinois, Estados Unidos, han identificado una nueva diana farmacológica para el tratamiento del linfoma y están probando un posible fármaco en perros que tienen la enfermedad.
El componente, llamado S-PAC-1, se dirige a una enzima celular, la procaspasa-3, que cuando se activa desencadena una cascada de reacciones capaces de eliminar a la célula cancerígena.
A bajas dosis, hallaron que el nuevo componente detenía el crecimiento de los tumores en tres de los seis perros evaluados e inducía una remisión parcial en un cuarto de ellos. Los resultados del estudio se publican en la revista Cancer Research.
La procaspasa-3 supone una diana farmacológica atractiva para las terapias frente al cáncer, ya que los cánceres suelen interferir con la mortalidad celular y porque muchos tumores, entre ellos el de mama, colon, pulmón, linfoma, melanoma e hígado, contienen elevados niveles de procaspasa-3.
Versión mejorada
El S-PAC-1 es una versión modificada de un fármaco evaluado antes por los investigadores, el PAC-1, que tenía efectos neurológicos dañinos. Los científicos desarrollaron un derivado del componente que no podía llegar al cerebro y lo evaluaron en perros de compañía con linfoma. En los animales, el componente S-PAC-1, estabilizó o redujo el tamaño de los tumores en la mayoría de los animales sin causar neurotoxicidad. Otros efectos secundarios fueron leves y se han eliminado en posteriores diseños del fármaco.
El estudio en las mascotas es inusual ya que la mayoría de estudios examinan los efectos en ratones y si el componente muestra seguridad, se prueba en humanos. Los seis perros empleados en este estudio eran pacientes veterinarios que habían desarrollado la enfermedad de forma espontánea. Las similitudes entre el linfoma humano y el canino apoyan los resultados del estudio.
Según explica Tim Fan, codirector del estudio, "si se examinan las firmas genéticas del linfoma canino y el humano, éstas son muy similares y su respuesta a la terapia es también muy similar. Por ello, existen muchas razones para ser optimistas sobre que un componente que tiene algunos efectos en los canes pueda tener un efecto similar en humanos".
Cancer Research, Published Online First, September 7, 2010; doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-0766
http://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2010/09/03/0008-5472.CAN-10-0766.abstract?sid=12af370b-7561-4c83-932a-6cba90c65b69
Cancer Research
http://cancerres.aacrjournals.org/
Universidad de Illinois
http://illinois.edu/
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