Letter
Nature advance online publication 7 September 2010 | doi:10.1038/nature09454; Received 19 May 2010; Accepted 31 August 2010; Published online 7 September 2010
Clinical efficacy of a RAF inhibitor needs broad target blockade in BRAF-mutant melanoma
Gideon Bollag1, Peter Hirth1, James Tsai1, Jiazhong Zhang1, Prabha N. Ibrahim1, Hanna Cho1, Wayne Spevak1, Chao Zhang1, Ying Zhang1, Gaston Habets1, Elizabeth A. Burton1, Bernice Wong1, Garson Tsang1, Brian L. West1, Ben Powell1, Rafe Shellooe1, Adhirai Marimuthu1, Hoa Nguyen1, Kam Y. J. Zhang1, Dean R. Artis1, Joseph Schlessinger2, Fei Su3, Brian Higgins3, Raman Iyer3, Kurt D’Andrea4, Astrid Koehler3, Michael Stumm3, Paul S. Lin1, Richard J. Lee3, Joseph Grippo3, Igor Puzanov5, Kevin B. Kim6, Antoni Ribas7, Grant A. McArthur8, Jeffrey A. Sosman5, Paul B. Chapman9, Keith T. Flaherty4, Xiaowei Xu4, Katherine L. Nathanson4 & Keith Nolop1
Plexxikon Inc., 91 Bolivar Drive, Berkeley, California 94710, USA
Yale University, 333 Cedar Street, New Haven, Connecticut 06520, USA
Roche Pharmaceuticals, 340 Kingsland Street, Nutley, New Jersey 07110, USA
Departments of Medicine and Pathology and Laboratory Medicine, Abramson Cancer Center, University of Pennsylvania, 421 Curie Boulevard, Philadelphia, Pennsylvania 19104, USA
Vanderbilt University, PRB 777 Nashville, Tennessee 37232, USA
The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, 1515 Holcombe Boulevard, Houston, Texas 77030, USA
University of California, Los Angeles, 100 UCLA Medical Plaza, Los Angeles, California 90095, USA
Peter MacCallum Cancer Centre, Beckett Street, Melbourne 8006, Australia
Memorial Sloan Kettering Cancer Center, 1275 York Avenue, New York, New York 10065, USA
Correspondence to: Gideon Bollag1 Email: gbollag@plexxikon.com
Abstract
B-RAF is the most frequently mutated protein kinase in human cancers1. The finding that oncogenic mutations in BRAF are common in melanoma2, followed by the demonstration that these tumours are dependent on the RAF/MEK/ERK pathway3, offered hope that inhibition of B-RAF kinase activity could benefit melanoma patients. Herein, we describe the structure-guided discovery of PLX4032 (RG7204), a potent inhibitor of oncogenic B-RAF kinase activity. Preclinical experiments demonstrated that PLX4032 selectively blocked the RAF/MEK/ERK pathway in BRAF mutant cells and caused regression of BRAF mutant xenografts4. Toxicology studies confirmed a wide safety margin consistent with the high degree of selectivity, enabling Phase 1 clinical trials using a crystalline formulation of PLX4032 (ref. 5). In a subset of melanoma patients, pathway inhibition was monitored in paired biopsy specimens collected before treatment initiation and following two weeks of treatment. This analysis revealed substantial inhibition of ERK phosphorylation, yet clinical evaluation did not show tumour regressions. At higher drug exposures afforded by a new amorphous drug formulation4, 5, greater than 80% inhibition of ERK phosphorylation in the tumours of patients correlated with clinical response. Indeed, the Phase 1 clinical data revealed a remarkably high 81% response rate in metastatic melanoma patients treated at an oral dose of 960 mg twice daily5. These data demonstrate that BRAF-mutant melanomas are highly dependent on B-RAF kinase activity.
FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Descifran la composición de un fármaco prometedor frente al melanoma
JANO.es · 08 Septiembre 2010 13:10
El compuesto PLX4032 mostró buenos resultados en un ensayo clínico de pacientes con este tipo de cáncer que portaban una versión mutada del gen BRAF.
Un equipo de investigación de Estados Unidos ha descifrado la estructura química del fármaco PLX4032 que reduce el melanoma, descubrimiento que se publica esta semana en la revista Nature.
Recientemente PLX4032 mostró resultados prometedores en un ensayo clínico de pacientes de melanoma que portaban una versión mutada del gen BRAF. Los científicos, de la empresa Plexxikon Inc. y dirigidos por Gideon Bollag, explican ahora los datos científicos que se encuentran tras el éxito del fármaco.
En particular, los científicos han descubierto que se necesitan niveles elevados suficientes del fármaco -que funciona bloqueando la actividad de la proteína oncogénica BRAF-, para conseguir los efectos clínicos, dado que el mecanismo de señalización ERK que sigue a la acción de BRAF necesita ser bloqueado casi por completo.
El estudio demuestra cómo el diseño de ensayos clínicos iniciales basados en los mecanismos biológicos que subyacen a la formación del tumor puede acelerar el paso del fármaco anticancerígeno del laboratorio a la práctica clínica.
Mientras que los efectos a largo plazo de PLX4032 continúan sin ser claros, se espera que esta molécula pequeña inhibidora sea útil en combinación con otros agentes especializados, inmunoterapias o quimioterapias.
Nature (advance online publication 7 September 2010); doi:10.1038/nature09454
http://www.nature.com/nature/journal/vnfv/ncurrent/full/nature09454.html
Nature
http://www.nature.com/nature/index.html
Plexxikon Inc
http://www.plexxikon.com/view.cfm/1/Homepage
Aurora H. Camero
Hace 1 hora
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