Plasticidad cardíaca

elrescate

Remodelado ventricular, hipertrofia cardíaca
Plasticidad cardíaca
No es lo mismo la hipertrofia fisiológica que la hipertrofia secundaria a un aumento de la poscarga o IAM.

Dres. Hill JA, Olson EN.
Comentario y resumen objetivo: Dr. Ricardo Ferreira
N Engl J Med 2008;358:1370-80

Dinámica del crecimiento miocárdico

Una de las habilidades del corazón es su capacidad para remodelarse en respuesta a variaciones de la demanda y a diversos estímulos que lo agrandan (hipertrofia) o lo achican. Existen crecimientos fisiológicos (embarazo) y crecimientos patológicos (hipertensión, infarto). La hipertrofia patológica aumenta el riesgo y predispone al corazón a la insuficiencia cardíaca y las arritmias.

La hipertrofia es el principal mecanismo por el cual el corazón reduce la tensión de la pared ventricular y comprende un aumento de la síntesis de proteínas y del tamaño y organización de las unidades de fuerza histológicas (sarcómeros) dentro de los miocitos. La respuesta del corazón ante una demanda fisiológica puede aumentar la masa ventricular hasta en un 60%, como se puede observar entre los atletas y deportistas profesionales.

La reducción de la masa cardíaca, que es el fenómeno opuesto, puede llegar hasta un 25% con solo una semana de apoyo hemodinámico.

Cambios de idea sobre hipertrofia cardíaca

A fines del siglo 19, el médico sueco Henschen, usando como única técnica la percusión de la pared torácica, describió por primera vez la hipertrofia cardíaca secundaria al ejercicio. William Osler, en su tratado The Principles and Practice of Medicine, señaló a la hipertrofia como una etapa hacia la insuficiencia cardíaca después de un período de compensación.

En la década del 80, estudios básicos y clínicos así como el estudio Framingham sobre el corazón, llegaron a la conclusión que la hipertrofia ventricular está asociada con un aumento de riesgo de insuficiencia cardíaca y de arritmias.

Posteriormente, se observó que la eliminación de la hipertrofia secundaria a una sobrecarga de presión era sorprendentemente bien tolerada sin desembocar en la dilatación o descompensación del ventrículo.

El fenotipo de hipertrofia

La hipertrofia fisiológica secundaria al ejercicio físico o el embarazo difiere de la hipertrofia secundaria a un aumento de la poscarga por hipertensión o por un infarto de miocardio. En estas condiciones se produce una desviación hacia un metabolismo glucolítico, desorganización del sarcómero, alteraciones de las vías del calcio, cambios en la contractilidad, pérdida de los miocitos que son reemplazados por tejido fibroso, disfunción sistólica o diastólica y remodelado eléctrico.

La visión clásica señala que el corazón tiene 3 fenómenos morfológicos:

Remodelado concéntrico: aumento del espesor de la pared ventricular con mantenimiento de la masa cardíaca.

Hipertrofia concéntrica: aumento del espesor de la pared y de la masa cardíaca sin modificaciones de la cámara ventricular y del volumen.

Hipertrofia excéntrica: aumento de la masa cardíaca con aumento de la cámara ventricular.
La ecocardiografía en modo M permite la determinación de la masa cardíaca sobre la base del cálculo del diámetro ventricular al final de la diástole y del espesor de la pared del ventrículo.

Distintos fenotipos de hipertrofia cardíaca

En los atletas se desarrolla una hipertrofia ventricular que no supera un espesor de la pared >1,3 cm (valor superior normal). Esta hipertrofia, a semejanza de la del embarazo puede revertir y no presentar proliferación de fibrositos.

En contraste con estos cambios fisiológicos del corazón, la hipertrofia patológica constituye una respuesta a una activación neurohumoral, al aumento crónico de la poscarga y a otros factores de estrés sobre el corazón. Este remodelado cardíaco puede ser intenso y rápido ya que la síntesis de cadenas pesadas de miosina aumenta hasta un 35% en pocas horas de exposición a una poscarga súbita. El fenotipo de hipertrofia cardíaca está regulado por la naturaleza del estímulo y no por su característica intermitente o sostenida. La maleabilidad del miocito se acompaña frecuentemente de reinducción del programa genético fetal imitando la expresión de genes que ocurren durante la etapa embrionaria.

Descompensación funcional en la hipertrofia cardíaca patológica

Ante una persistencia del estrés, el corazón evoluciona hacia una descompensación irreversible seguida de dilatación. Las fases tardías del remodelado que llevan a la insuficiencia cardíaca se asocian con perturbaciones de la homeostasis del calcio y las corrientes iónicas. Un rasgo destacado es la apoptosis, la fibrosis y la dilatación de la cámara ventricular, cambios que se observan en la estenosis aórtica y algunos tipos de cardiopatía hipertrófica familiar. En la descompensación la pared del ventrículo izquierdo se afina por un proceso de proteólisis y de muerte de los miocitos.

Como proceso desencadenante de la descompensación, se ha postulado la hipótesis de la isquemia o la incapacidad del flujo coronario para sostener las necesidades de un músculo hipertrofiado. Otras teorías hacen hincapié en alteraciones de las proteínas contráctiles y el remodelado de la matriz extracelular con la consiguiente fibrosis.

Atrofia miocárdica

Disminuciones en la masa cardíaca a valores muy por debajo de lo normal ocurren en condiciones de escaso peso corporal, reposo en cama y otras situaciones de reducción del volumen minuto. A semejanza de otros fenotipos de remodelado cardíaco, la atrofia ventricular se produce rápidamente.

Después de una cirugía de reemplazo de una válvula aórtica estenótica, al eliminarse la poscarga aumentada, se produce una regresión de la hipertrofia ventricular e incluso de la fibrosis intersticial. Este proceso es lento y pueden transcurrir hasta 6 años para una recuperación a valores normales de la masa ventricular.

Dentro del limitado conocimiento de la atrofia muscular se sabe que es un proceso que requiere energía con activación del sistema ubiquitina–proteasoma que cataliza la degradación del volumen de las proteínas musculares, especialmente los componentes de miofibrillas.

Transducción de señales moleculares en el crecimiento cardíaco

Los dos mayores disparadores de la hipertrofia cardíaca, el estrés biomecánico y los factores neurohumorales, liberan cascadas de señales intracelulares que promueven la síntesis y la estabilidad de las proteínas con el consiguiente aumento del tamaño de los miocitos. En estos mecanismos, participan canales iónicos sensibles al aumento de tensión, las integrinas y otras proteínas estructurales en una compleja red de conexiones que involucra a la matriz extracelular, el citoesqueleto, el sarcómero, las proteínas que manejan el calcio iónico y el núcleo.

El estrés mecánico estimula señales paracrínicas y autocríticas induciendo la síntesis y la secreción de potentes factores de crecimiento. La distensión mecánica es capaz de activar los receptores de angiotensina II en forma directa sobre los cardiomiocitos sin participación de la angiotensina II. También existe una alteración de la homeostasis del calcio intracelular con presencia de moléculas de señales calcio-dependientes como las proteína kinasas.

La calcineurina, una fosfatasa dependiente de la calcio-calmodulina, a la cual activa, es un potente inductor de hipertrofia ventricular.

Plasticidad en las enfermedades del corazón

El factor de riesgo más importante hacia la insuficiencia cardíaca es la hipertensión atravesando las etapas de hipertrofia concéntrica, seguida de dilatación y deterioro de la contractilidad. Se ha comprobado que existe una relación estrecha entre la cantidad de masa ventricular y la tasa de eventos cardíacos adversos.

Existen variaciones en el comportamiento del remodelado hipertrófico; en la forma concéntrica existe una leve disfunción sistólica que es mucho más marcada en la forma excéntrica de hipertrofia que por lo tanto se torna en un factor de riesgo mayor que la forma concéntrica.

Enfoque terapéutico

La prevención de la insuficiencia cardíaca se consigue evitando o reduciendo el remodelado ventricular, tratando al mismo tiempo de preservar la función contráctil y la viabilidad del cardiomiocito. Esto se logra a través de 3 enfoques que están respaldados por estudios preclínicos. Estos enfoques son: a) corrección del aumento de la poscarga, b) bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona y c) empleo de dispositivos mecánicos de apoyo en pacientes con enfermedad avanzada.

Limitaciones y perspectivas

La hipertrofia cardíaca tiene una faceta positiva que es la compensación ante el aumento de la poscarga, pero tiene una faceta negativa que lleva a la insuficiencia cardíaca. Las experiencias en roedores son muy útiles, pero no se pueden identificar en su totalidad con lo que acontece en los seres humanos. El corazón de la rata late 10 veces más rápido que el corazón humano y la fracción de eyección es sustancialmente mayor. El manejo del calcio iónico intracelular difiere en el humano del modelo animal y el cerclaje de la aorta, uno de los métodos para generar un aumento experimental de la poscarga en roedores, no necesariamente es una mímica de la hipertensión en seres humanos.

Grandes esfuerzos se realizaron para generar tratamientos enfocados a largo plazo y poder evitar el remodelado cardíaco. A pesar de los fracasos, los avances en la biología miocárdica, el empleo de células madre (stem cells) y los dispositivos mecánicos abren expectativas favorables. Se logró un gran avance con el bloqueo del sistema renina angiotensina, pero es necesario profundizar en las estrategias que frenen las vías de señales patológicas para poder controlar el remodelado ventricular.