Whole-genome sequencing identifies recurrent mutations in chronic lymphocytic leukaemia : Nature : Nature Publishing Group

Whole-genome sequencing identifies recurrent mutations in chronic lymphocytic leukaemia
Xose S. Puente,1 Magda Pinyol,2 Víctor Quesada,1 Laura Conde,3 Gonzalo R. Ordóñez,1 Neus Villamor,3 Georgia Escaramis,4 Pedro Jares,3 Sílvia Beà,3 Marcos González-Díaz,5 Laia Bassaganyas,4 Tycho Baumann,6 Manel Juan,7 Mónica López-Guerra,3 Dolors Colomer,3 José M. C. Tubío,4, 8 Cristina López,3 Alba Navarro,3 Cristian Tornador,4 Marta Aymerich,3 María Rozman,3 Jesús M. Hernández,5 Diana A. Puente,1 José M. P. Freije,1 Gloria Velasco,1
Ana Gutiérrez-Fernández,1
Dolors Costa,3
Anna Carrió,3
Sara Guijarro,3
Anna Enjuanes,3
Lluís Hernández,3
Jordi Yagüe,7
Pilar Nicolás,9
Carlos M. Romeo-Casabona,9
Heinz Himmelbauer,10
Ester Castillo,10
Juliane C. Dohm,10
Silvia de Sanjosé,11
Miguel A. Piris,12
Enrique de Alava,5
Jesús San Miguel,5
Romina Royo,13
Josep L. Gelpí,13
David Torrents,13
Modesto Orozco,13
David G. Pisano,14
Alfonso Valencia,14
Roderic Guigó,15
Mónica Bayés,16
Simon Heath,16
Marta Gut,16
Peter Klatt,17
John Marshall,18
Keiran Raine,18
Lucy A. Stebbings,18
P. Andrew Futreal,18
Michael R. Stratton,18
Peter J. Campbell,18
Ivo Gut,16
Armando López-Guillermo,6
Xavier Estivill,4
Emili Montserrat,6
Carlos López-Otín1, 19
& Elías Campo3, 19
et al.
Journal name: Nature
Year published: (2011)
DOI: doi:10.1038/nature10113
Received16 November 2010Accepted06 April 2011Published online05 June 2011Article

Chronic lymphocytic leukaemia (CLL), the most frequent leukaemia in adults in Western countries, is a heterogeneous disease with variable clinical presentation and evolution1, 2. Two major molecular subtypes can be distinguished, characterized respectively by a high or low number of somatic hypermutations in the variable region of immunoglobulin genes3, 4. The molecular changes leading to the pathogenesis of the disease are still poorly understood. Here we performed whole-genome sequencing of four cases of CLL and identified 46 somatic mutations that potentially affect gene function. Further analysis of these mutations in 363 patients with CLL identified four genes that are recurrently mutated: notch 1 (NOTCH1), exportin 1 (XPO1), myeloid differentiation primary response gene 88 (MYD88) and kelch-like 6 (KLHL6). Mutations in MYD88 and KLHL6 are predominant in cases of CLL with mutated immunoglobulin genes, whereas NOTCH1 and XPO1 mutations are mainly detected in patients with unmutated immunoglobulins. The patterns of somatic mutation, supported by functional and clinical analyses, strongly indicate that the recurrent NOTCH1, MYD88 and XPO1 mutations are oncogenic changes that contribute to the clinical evolution of the disease. To our knowledge, this is the first comprehensive analysis of CLL combining whole-genome sequencing with clinical characteristics and clinical outcomes. It highlights the usefulness of this approach for the identification of clinically relevant mutations in cancer.

Figures at a glance
leftFigure 1: Profile of somatic mutations in four CLL genomes.
a, Distribution of somatic alterations. For each tumour genome, copy number (solid lines), density of mutations per 5-Mb window (bars) and protein-coding mutations (dots) are shown. The shaded rectangle indicates the location of the 13q14 deletion that was present in three of the four CLL cases. Chromosome numbers are listed below the four profiles. b, Frequency of substitutions in each CLL tumour for the six possible classes of mutation. c, Distribution of the four possible NpA dinucleotides for the A to C transversion in each tumour genome, compared with the expected distribution across the genome. The total number of A to C substitutions per case is indicated at the top (**, P < 0.001).

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Figure 2: Mutational and functional analysis of NOTCH1 in CLL.

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Whole-genome sequencing identifies recurrent mutations in chronic lymphocytic leukaemia : Nature : Nature Publishing Group



GENÉTICA
Descubren cuatro mutaciones genéticas que están en el origen de la leucemia linfocítica
JANO.es y agencias · 06 Junio 2011 12:38

El hallazgo, en el que han trabajado investigadores españoles, abre una vía respecto al tipo de fármacos que convendrá desarrollar.



La ministra de Ciencia e Innovación, Cristina Garmendia.
Investigadores españoles han descrito cuatro nuevas mutaciones en la secuenciación del genoma de la leucemia linfocítica crónica, que condicionan tanto el inicio como la evolución de estas leucemias. El trabajo, que será presentado este lunes por la ministra de Ciencia e Innovación, Cristina Garmendia, supone un gran avance a la hora de explicar a nivel genético los síntomas que los médicos observan en los hospitales.

La investigación, publicada en la revista Nature, cuenta con la participación de los equipos de los investigadores Elías Campo y Carlos López-Otín, en Barcelona y Oviedo respectivamente, quienes decidieron secuenciar el genoma completo de cuatro pacientes con leucemia linfocítica crónica. La intención era encontrar mutaciones que pudieran explicar por qué se había producido la enfermedad.

Así por ejemplo, las mutaciones que se dan en un gen llamado NOTCH1 aparecen en aquellos enfermos que presentan una leucemia más grave. A este respecto, el investigador del Centro Nacional de Biotecnología (CBN), Peter Klatt, miembro tanto del comité ejecutivo como del científico del consorcio del Proyecto Genoma del Cáncer, explica que este gen, al estar implicado en otros tipos de cáncer, tiene ya en el mercado algunos fármacos que luchan contra su función oncogénica. Ahora habrá que probar si en combinación con los usados en la actualidad mejora el tratamiento de la leucemia.

Aunque deberán seguir estudiando en el laboratorio cómo utilizar esta información en su lucha contra las leucemias, las mutaciones descubiertas no sólo dan información acerca de la gravedad sino que además indican a los investigadores qué tipo de fármacos será necesario desarrollar.

Campo y López-Otín consiguieron descubrir hasta 46 nuevas mutaciones diferentes que nunca antes se habían relacionado con la leucemia. Tras esto, comprobaron si estas nuevas mutaciones se daban también en otros pacientes. Para ello analizaron el ADN de 363 enfermos, gracias a los cuales pudieron corroborar que mutaciones en cuatro genes distintos condicionan el inicio y la progresión de este tipo de leucemias.

La leucemia linfocítica crónica causa un aumento en el número de glóbulos blancos que ocasiona un debilitamiento progresivo del sistema inmunitario. A pesar de ser uno de los tipos de leucemia más frecuentes en los países occidentales, se desconocen las causas que lo provocan. Y el hecho de que se presente con una gran variedad de síntomas no ayuda a los investigadores en su lucha contra estos tipos de cáncer.



Nature (2011); doi:10.1038/nature10113
Whole-genome sequencing identifies recurrent mutations in chronic lymphocytic leukaemia : Nature : Nature Publishing Group

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