J Clin Invest. 2011;121(6):2391–2400. doi:10.1172/JCI45235.
Copyright © 2011, American Society for Clinical Investigation
Research Article
Comparative transcriptomics of extreme phenotypes of human HIV-1 infection and SIV infection in sooty mangabey and rhesus macaque
Margalida Rotger1, Judith Dalmau2, Andri Rauch3, Paul McLaren4, Steven E. Bosinger5, Raquel Martinez1, Netanya G. Sandler6, Annelys Roque6, Julia Liebner6, Manuel Battegay7, Enos Bernasconi8, Patrick Descombes9, Itziar Erkizia2, Jacques Fellay1, Bernard Hirschel10, Jose M. Miró11, Eduard Palou12, Matthias Hoffmann13, Marta Massanella2, Julià Blanco2, Matthew Woods14, Huldrych F. Günthard15, Paul de Bakker4, Daniel C. Douek6, Guido Silvestri5, Javier Martinez-Picado2,16 and Amalio Telenti1,17
1Institute of Microbiology, University Hospital and University of Lausanne, Lausanne, Switzerland.
2AIDS Research Institute (IrsiCaixa), Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona, Barcelona, Spain.
3Division of Infectious Diseases, University Hospital Bern, Bern, Switzerland.
4Division of Genetics, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, USA.
5Yerkes National Primate Research Center and Emory Vaccine Center, Emory University, Atlanta, Georgia, USA.
6Human Immunology Section, Vaccine Research Center, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, NIH, Bethesda, Maryland, USA.
7Division of Infectious Diseases and Hospital Epidemiology, University Hospital Basel, Basel, Switzerland.
8Ospedale Regionale, Lugano, Switzerland.
9Genomics Platform, University of Geneva, Geneva, Switzerland.
10Division of Infectious Diseases, University Hospital Geneva, Geneva, Switzerland.
11Hospital Clinic — Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer, University of Barcelona, Barcelona, Spain.
12Banc de Sang i Teixits, Barcelona, Spain.
13Kantonsspital St. Gall, Saint Gallen, Switzerland.
14Ragon Institute of MGH, MIT and Harvard, Boston, Massachusetts, USA.
15Division of Infectious Diseases and Hospital Epidemiology, University Hospital Zurich, University of Zurich, Zurich, Switzerland.
16Institució Catalana de Recerca i Estudis Avançats, Barcelona, Spain.
17Swiss HIV Cohort Study (SHCS), Lausanne, Switzerland.
Address correspondence to: Javier Martinez-Picado, AIDS Research Institute — IrsiCaixa, Hospital Germans Trias i Pujol, 08916 Badalona, Spain. Phone: 34.93.4656374; Fax: 34.93.4653968; E-mail: jmpicado@irsicaixa.es.
Or to: Amalio Telenti, Institute of Microbiology, Bugnon 48, CHUV, 1011 Lausanne, Switzerland. Phone: 41.79.556.0751; Fax: 41.21.314.4095; E-mail: Amalio.telenti@chuv.ch.
Authorship note: Margalida Rotger, Judith Dalmau, Andri Rauch, Paul McLaren, and Steven E. Bosinger contributed equally to this work.
First published May 9, 2011
Received for publication February 2, 2011, and accepted in revised form March 30, 2011.
High levels of HIV-1 replication during the chronic phase of infection usually correlate with rapid progression to severe immunodeficiency. However, a minority of highly viremic individuals remains asymptomatic and maintains high CD4+ T cell counts. This tolerant profile is poorly understood and reminiscent of the widely studied nonprogressive disease model of SIV infection in natural hosts. Here, we identify transcriptome differences between rapid progressors (RPs) and viremic nonprogressors (VNPs) and highlight several genes relevant for the understanding of HIV-1–induced immunosuppression. RPs were characterized by a specific transcriptome profile of CD4+ and CD8+ T cells similar to that observed in pathogenic SIV-infected rhesus macaques. In contrast, VNPs exhibited lower expression of interferon-stimulated genes and shared a common gene regulation profile with nonpathogenic SIV-infected sooty mangabeys. A short list of genes associated with VNP, including CASP1, CD38, LAG3, TNFSF13B, SOCS1, and EEF1D, showed significant correlation with time to disease progression when evaluated in an independent set of CD4+ T cell expression data. This work characterizes 2 minimally studied clinical patterns of progression to AIDS, whose analysis may inform our understanding of HIV pathogenesis.
Journal of Clinical Investigation -- Comparative transcriptomics of extreme phenotypes of human HIV-1 infection and SIV infection in sooty mangabey and rhesus macaque
SIDA
Idenfican un grupo de genes implicados en la progresión rápida del VIH
JANO.es · 15 Junio 2011 15:58
.Un estudio revela que, en 8 de cada 100 infectados, el sistema inmunitario se deteriora en menos de tres años.
A la derecha, Bonaventura Clotet, codirector del proyecto HIVACAT.
Un estudio en el que han participado más de 60 personas infectadas por el VIH ha permitido identificar seis genes implicados en la progresión rápida de la infección, gracias a los cuales es posible prever cómo evolucionará el virus en cada paciente.
El trabajo, publicado en el último número de la revista Journal of Clinical Investigation, revela que al menos 8 de cada 100 personas infectadas por el VIH responden a un modelo de progresión rápida; es decir, que la infección evoluciona muy rápidamente en su organismo y, en menos de tres años, su sistema inmunitario se ve muy deteriorado. El número inesperadamente elevado de pacientes con progresión rápida subraya la necesidad de reforzar el diagnóstico precoz para evitar casos fulminantes de sida y reforzar la prevención.
Los científicos apuntan que, dado que estos genes están relacionados con la activación del sistema inmunitario, la vacuna por el VIH se podría diseñar de tal forma que fuera capaz de manipularlos para estimular una respuesta inmunitaria adecuada. El estudio ha sido liderado por investigadores del Instituto de Investigación del Sida IrsiCaixa y el Departamento de Salud de la Generalitat de Catalunya, y ha contado, además, con la colaboración del Hospital Clínico de Barcelona y del Banc de Sang i Teixits, además de otras instituciones de ámbito internacional.
Según el investigador de IrsiCaixa responsable del estudio, Javier Martínez-Picado, que es asimismo profesor de investigación de ICREA, “la identificación de este grupo de genes ha sido posible gracias a que hemos conseguido reclutar la primera y más extensa cohorte de seguimiento de pacientes en los que la infección evoluciona de forma muy rápida, y hemos podido identificar además el porcentaje de estos tipos de pacientes, que es sorprendentemente elevado. Conocer estos genes resulta esencial para poder prever si el sistema inmunitario de los pacientes va a verse deteriorado rápidamente y recomendar así los tratamientos con mayores garantías de éxito”.
Hasta ahora, los casos de progresión rápida eran anecdóticos en la literatura científica, dada la complejidad para determinar la fecha de la infección y el breve período de tiempo disponible para identificar a estos pacientes, entre su diagnóstico y el inicio del tratamiento antirretroviral.
Menos de 350 linfocitos T4 por milímetro cúbico en menos de tres años
El estudio se ha llevado a cabo con una cohorte desarrollada conjuntamente con el Hospital Universitario de Lausanne, en Suiza, a partir del screening de miles de pacientes, de los cuales más de 100 habían desarrollado una progresión rápida de la infección. Para ser incluidos en la cohorte, era necesario que los pacientes reunieran dos condiciones básicas: que se hubieran sometido a la prueba del VIH previamente al contagio, para poder conocer la fecha aproximada en la que se infectaron –es decir, que entre la última prueba del VIH con resultado negativo y la detección de la infección hubiera transcurrido menos de un año– y que en menos de tres años presentaran un nivel de linfocitos T4 en sangre inferior a 350 por milímetro cúbico (que es el criterio médico para empezar a tratar la enfermedad).
A 66 de estos pacientes, la mitad de ellos de Barcelona y la otra mitad de Suiza, se les analizaron medio millón de posiciones de su ADN, así como de combinaciones de los genes conocidos como HLA que, en estudios anteriores, ya se habían asociado al ritmo de progresión de la infección por VIH. Los resultados confirmaron esta asociación en los pacientes con progresión rápida.
El proyecto HIVACAT de investigación y desarrollo de una vacuna contra el VIH está integrado por Los codirectores del proyecto HIVACAT son el Dr. Bonaventura Clotet, de IrsiCaixa, y el Dr. Josep Maria Gatell, del Hospital Clínic. Ambos centros desarrollan la investigación conjuntamente con más de cinco mil enfermos, quienes se benefician de la rápida incorporación de los nuevos tratamientos y de las innovaciones adquiridas en el ámbito internacional. HIVACAT cuenta con un equipo integrado por más de sesenta científicos formados en centros investigadores de prestigio internacional, como la Universidad de Harvard, el Instituto Pasteur de París o el Royal Free Hospital de Londres.
The Journal of Clinical Investigation (2011); doi:10.1172/JCI45235
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