Improved Survival with Vemurafenib in Melanoma with BRAF V600E Mutation — NEJM

Original Article

Improved Survival with Vemurafenib in Melanoma with BRAF V600E Mutation
Paul B. Chapman, M.D., Axel Hauschild, M.D., Caroline Robert, M.D., Ph.D., John B. Haanen, M.D., Paolo Ascierto, M.D., James Larkin, M.D., Reinhard Dummer, M.D., Claus Garbe, M.D., Alessandro Testori, M.D., Michele Maio, M.D., David Hogg, M.D., Paul Lorigan, M.D., Celeste Lebbe, M.D., Thomas Jouary, M.D., Dirk Schadendorf, M.D., Antoni Ribas, M.D., Steven J. O'Day, M.D., Jeffrey A. Sosman, M.D., John M. Kirkwood, M.D., Alexander M.M. Eggermont, M.D., Ph.D., Brigitte Dreno, M.D., Ph.D., Keith Nolop, M.D., Jiang Li, Ph.D., Betty Nelson, M.A., Jeannie Hou, M.D., Richard J. Lee, M.D., Keith T. Flaherty, M.D., and Grant A. McArthur, M.B., B.S., Ph.D. for the BRIM-3 Study Group
June 5, 2011 (10.1056/NEJMoa1103782)

Background
Phase 1 and 2 clinical trials of the BRAF kinase inhibitor vemurafenib (PLX4032) have shown response rates of more than 50% in patients with metastatic melanoma with the BRAF V600E mutation.

Methods
We conducted a phase 3 randomized clinical trial comparing vemurafenib with dacarbazine in 675 patients with previously untreated, metastatic melanoma with the BRAF V600E mutation. Patients were randomly assigned to receive either vemurafenib (960 mg orally twice daily) or dacarbazine (1000 mg per square meter of body-surface area intravenously every 3 weeks). Coprimary end points were rates of overall and progression-free survival. Secondary end points included the response rate, response duration, and safety. A final analysis was planned after 196 deaths and an interim analysis after 98 deaths.

Results
At 6 months, overall survival was 84% (95% confidence interval [CI], 78 to 89) in the vemurafenib group and 64% (95% CI, 56 to 73) in the dacarbazine group. In the interim analysis for overall survival and final analysis for progression-free survival, vemurafenib was associated with a relative reduction of 63% in the risk of death and of 74% in the risk of either death or disease progression, as compared with dacarbazine (P<0.001 for both comparisons). After review of the interim analysis by an independent data and safety monitoring board, crossover from dacarbazine to vemurafenib was recommended. Response rates were 48% for vemurafenib and 5% for dacarbazine. Common adverse events associated with vemurafenib were arthralgia, rash, fatigue, alopecia, keratoacanthoma or squamous-cell carcinoma, photosensitivity, nausea, and diarrhea; 38% of patients required dose modification because of toxic effects.

Conclusions
Vemurafenib produced improved rates of overall and progression-free survival in patients with previously untreated melanoma with the BRAF V600E mutation. (Funded by Hoffmann–La Roche; BRIM-3 ClinicalTrials.gov number, NCT01006980.)

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Improved Survival with Vemurafenib in Melanoma with BRAF V600E Mutation — NEJM




ONCOLOGÍA
Descubren que el vemurafenib aumenta la supervivencia de los pacientes con melanoma metastásico
JANO.es · 08 Junio 2011 09:50

.A los seis meses de seguimiento, el 84% de los que tomaron esta medicación seguían vivos, frente al 64% en el grupo que recibió quimioterapia.

Los afectados por melanoma metastático presentan un mal pronóstico y apenas cuentan con alternativas terapéuticas. / WIKIMEDIA COMMONS

El ensayo fase III BRIM3, presentado en ASCO, demuestra que el uso de vemurafenib (RG7204, PLX4032) propicia que los pacientes con melanoma metastásico y mutación de la proteína BRAF V600 vivan más tiempo (supervivencia global, SG) y además sin experimentar un empeoramiento de su enfermedad (supervivencia libre de progresión, SLP).

Concretamente el riesgo de que la enfermedad avanzara (SLP) se redujo en un 74% (HR=0.26 p<0,0001) para los pacientes que recibieron vemurafenib. La tasa de respuesta (reducción del tamaño del tumor) con este fármaco ascendió a un 48,4%, es decir casi nueve veces más que la conseguida con la quimioterapia (5,5% P<0,0001). La mejoría tanto de la SLP como de la SG se consiguió en todos los pacientes con independencia de su edad, género o factor de riesgo.

Los datos a los seis meses de seguimiento revelaron que el 84% de los que tomaron vemurafenib seguían vivos frente al 64% en el grupo que recibió quimioterapia. En cualquier caso, la supervivencia global media no pudo determinarse de forma adecuada al no ser posible hacer un seguimiento a largo plazo a la mayoría de los pacientes, ya que el análisis intermedio realizado en enero de 2011 ya mostró una diferencia de beneficios tan significativa que hizo recomendable que los pacientes del grupo de quimioterapia tuvieran también acceso al nuevo medicamento. No obstante, en aquella fecha la supervivencia global ya era superior en el grupo de vemurafenib (9,2 meses) frente a la quimioterapia (7,8 meses). Un seguimiento adicional de dos meses reveló que la supervivencia global seguía aumentando con el nuevo fármaco (10,5 meses) y se había estancado en el otro grupo (7,8 meses).

En el estudio no se apreció ninguna complicación nueva entre los que tomaron vemurafenib que no se hubiera observado previamente. Los resultados se han publicado también en New England Journal of Medicine.

Según el doctor Salvador Martín Algarra, presidente del Grupo Español Multidisciplinar de Melanoma, “con vemurafenib se pone al alcance de médicos y pacientes un tratamiento que es activo para el 50% de los pacientes, un porcentaje muy significativo que expresa la mutación BRAF V600. Esto se traduce en un impacto realmente favorable en la supervivencia global y supervivencia libre de progresión. Además hay que sumar la disponibilidad de una plataforma diagnóstica desarrollada en paralelo al medicamento que nos permite identificar a aquellos pacientes que tienen la mutación y claramente van a beneficiarse”.

Una alternativa terapéutica

Este trabajo de investigación abierto, randomizado, controlado y multicéntrico ha comparado el uso de vemurafenib en primera línea de tratamiento frente a la quimioterapia dacarbazina, que es actualmente la opción estándar frente a la enfermedad. El estudio ha incluido a 675 pacientes no previamente tratados con melanoma metastásico localmente avanzado o irresecable, con mutación positiva BRAF V600. El ensayo presentado ahora a oncólogos de todo el mundo reunidos en ASCO ha alcanzado sus dos objetivos primarios, al mostrar incremento en SG y SLP, incorporando un perfil de seguridad consistente con lo observado en estudios previos. Estos hallazgos son especialmente relevantes porque los afectados por melanoma metastático presentan un mal pronóstico y apenas cuentan con alternativas terapéuticas.

Los buenos resultados del estudio presentado ponen de relieve la necesidad de que, una vez autorizado el fármaco, los centros hospitalarios incorporen como rutina el estudio genético de todos los melanomas avanzados. “Se hará igual que ya se hace en otros tumores como el de mama. El tratamiento aporta algo que el oncólogo quiere poder ofrecer a sus pacientes cuando se encuentran en una fase tan avanzada: proporcionarles más tiempo de vida, con la enfermedad y los síntomas controlados, y lograr todo esto con fármacos que no hayan mostrado grandes problemas de seguridad. Nos falta, no obstante, más experiencia porque todo se ha producido a gran velocidad y hay que confirmar las buenas impresiones iniciales”, explica el doctor Martín Algarra.

Como investigador clínico, el presidente del GEM valora que esta nueva molécula suponga no sólo una mejora sobre la ya disponible, sino que en cierto modo inaugura “un abanico de posibilidades con nuevas combinaciones. Abre una ventana y deja entrar luz, por primera vez en muchos años, en un horizonte que ha permanecido oscuro durante bastante tiempo. Quizá sea pronto para decirlo pero todo apunta a que la investigación clínica en melanoma en los próximos años se va a multiplicar y tendemos resultados todavía mejores”.



The New England Journal of Medicine (2011); doi: 10.1056/NEJMoa1103782
Improved Survival with Vemurafenib in Melanoma with BRAF V600E Mutation — NEJM

The New England Journal of Medicine
The New England Journal of Medicine: Research & Review Articles on Disease & Clinical Practice


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