PLoS ONE: Activation of p53 by Nutlin-3a Induces Apoptosis and Cellular Senescence in Human Glioblastoma Multiforme

Activation of p53 by Nutlin-3a Induces Apoptosis and Cellular Senescence in Human Glioblastoma Multiforme

Ruth Villalonga-Planells1, Llorenç Coll-Mulet1, Fina Martínez-Soler1,2, Esther Castaño3, Juan-Jose Acebes4, Pepita Giménez-Bonafé1, Joan Gil1, Avelina Tortosa2*


1 Departament de Ciències Fisiològiques II, Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge-Universitat de Barcelona, L'Hospitalet de Llobregat, Barcelona, Spain, 2 Department of Basic Nursing, Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge-Universitat de Barcelona, L'Hospitalet de Llobregat, Barcelona, Spain, 3 Serveis Cientificotècnics, Unitat de Biología-Bellvitge, Universitat de Barcelona, L'Hospitalet de Llobregat, Barcelona, Spain, 4 Servei de Neurocirurgia, Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge-Hospital de Bellvitge, L'Hospitalet de Llobregat, Barcelona, Spain

Abstract
Glioblastoma multiforme (GBM) is the most common and aggressive primary brain tumor in adults. Despite concerted efforts to improve current therapies and develop novel clinical approaches, patient survival remains poor. As such, increasing attention has focused on developing new therapeutic strategies that specifically target the apoptotic pathway in order to improve treatment responses. Recently, nutlins, small-molecule antagonists of MDM2, have been developed to inhibit p53-MDM2 interaction and activate p53 signaling in cancer cells. Glioma cell lines and primary cultured glioblastoma cells were treated with nutlin-3a. Nutlin-3a induced p53-dependent G1- and G2-M cell cycle arrest and apoptosis in glioma cell lines with normal TP53 status. In addition, nutlin-arrested glioma cells show morphological features of senescence and persistent induction of p21 protein. Furthermore, senescence induced by nutlin-3a might be depending on mTOR pathway activity. In wild-type TP53 primary cultured cells, exposure to nutlin-3a resulted in variable degrees of apoptosis as well as cellular features of senescence. Nutlin-3a-induced apoptosis and senescence were firmly dependent on the presence of functional p53, as revealed by the fact that glioblastoma cells with knockdown p53 with specific siRNA, or cells with mutated or functionally impaired p53 pathway, were completely insensitive to the drug. Finally, we also found that nutlin-3a increased response of glioma cells to radiation therapy. The results provide a basis for the rational use of MDM2 antagonists as a novel treatment option for glioblastoma patients.

Citation: Villalonga-Planells R, Coll-Mulet L, Martínez-Soler F, Castaño E, Acebes J-J, et al. (2011) Activation of p53 by Nutlin-3a Induces Apoptosis and Cellular Senescence in Human Glioblastoma Multiforme. PLoS ONE 6(4): e18588. doi:10.1371/journal.pone.0018588

Editor: Maciej Lesniak, The University of Chicago, United States of America


Received: September 2, 2010; Accepted: March 11, 2011; Published: April 5, 2011

Copyright: © 2011 Villalonga-Planells et al. This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original author and source are credited.

Funding: This study was supported by grants from the Spanish Ministry of Health (FIS 05/0689; FIS 08/1085), Red Temática de Investigación Cooperativa en Cáncer (RTICC), Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), Spanish Ministry of Science and Innovation (ISCIII-RETIC RD06/0020/0097), Fundación Médica Mútua Madrileña 2007, Spanish Ministry of Education and Science and FEDER (SAF2007-60964), and Catalonia regional government (2005SGR00549). RV and LCM are the recipients of fellowships from IDIBELL and the José Carreras International Leukemia Foundation, respectively. FMS has a research scientist position funded by ISCIII-RETIC RD06/0020/0097. The funders had no role in study design, data collection and analysis, decision to publish, or preparation of the manuscript.

Competing interests: The authors have declared that no competing interests exist.

* E-mail: atortosa@ub.edu

full-text:
PLoS ONE: Activation of p53 by Nutlin-3a Induces Apoptosis and Cellular Senescence in Human Glioblastoma Multiforme






ONCOLOGÍA
Antagonistas del MDM2, posible opción terapéutica para el glioblastoma
JANO.es · 20 Abril 2011 09:35

.Investigadores del Idibell y la Universidad de Barcelona han ensayado en líneas celulares una molécula llamada nutlina-3a, que estimula la vía de señalización celular de la proteína p53 y favorece la apoptosis de las células tumorales.



Investigadores del Grupo de Apoptosis y Cáncer del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (Idibell) han comprobado que una pequeña molécula llamada nutlina-3a, antagonista de la proteína MDM2, estimula la vía de señalización celular de la proteína p53. Mediante esta vía, se induce la muerte celular y la senescencia (pérdida de la capacidad proliferativa) en el cáncer cerebral, hecho que frena su crecimiento. Los resultados han sido publicados en PLoS One.

En un comunicado, el Idibell explica que el glioblastoma multiforme es el tumor cerebral más común y más agresivo en adultos. Pese a los esfuerzos en nuevos tratamientos como la innovación tecnológica en neurocirugía, la radioterapia y ensayos clínicos con nuevos agentes terapéuticos, la mayoría de los pacientes mueren dos años tras su diagnóstico. Avelina Tortosa, investigadora del Idibell y la Universidad de Barcelona (UB), y coordinadora del estudio, ha explicado que uno de los objetivos de su grupo es “encontrar sustancias que sensibilicen a las células tumorales a la radioterapia para que el tratamiento sea más eficiente”.

Nuevas dianas terapéuticas
Se ha comprobado que varias alteraciones genéticas promueven el crecimiento, la invasión y la resistencia a estímulos que inducen la muerte celular programada. En este sentido, el proyecto piloto TCGA (The Cancer Genoma Atlas) ha secuenciado el genoma de hasta 25 glioblastomas constatando que el 14% de los pacientes presentan un aumento en la expresión de MDM2 y un 35% tienen alteraciones en la expresión de la proteína p53, inductora de la apoptosis. Por ello, la investigación se centra ahora en el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas que tengan como diana la vía de la apoptosis en gliomas.

El objetivo del estudio era investigar la actividad antitumoral de la nutlina-3a en líneas celulares y cultivos primarios de glioblastoma. Los investigadores han demostrado que la nutlina-3a induce la apoptosis y la senescencia celular mediante el estímulo de la vía p53 ya qué en células con mutaciones en esta proteína no se produce esta respuesta. Además, han descubierto que el uso de la nutlina-3a mejora la respuesta de las células de glioblastoma a la radioterapia. “La radioterapia induce daños en el ADN de las células tumorales –explica la Dra. Tortosa-, las células activan mecanismos de reparación y, si no son capaces de repararse, se autodestruyen. Con la nutlina-3a hemos visto que aumenta la muerte de células tumorales y por lo tanto aumenta la eficacia del tratamiento de radioterapia”.

En conclusión, los resultados del estudio sugieren que los fármacos antagonistas del MDM2 pueden ser nuevas opciones terapéuticas para el tratamiento de pacientes de glioblastoma.



PLoS ONE 2011;6:e18588. doi:10.1371/journal.pone.0018588
PLoS ONE: Activation of p53 by Nutlin-3a Induces Apoptosis and Cellular Senescence in Human Glioblastoma Multiforme


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