Diet-Induced Aortic Valve Disease in Mice Haploinsufficient for the Notch Pathway Effector RBPJK/CSL -- Nus et al., 10.1161/ATVBAHA.111.227561 -- Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology

Received February 9, 2011; accepted April 5, 2011.

Diet-Induced Aortic Valve Disease in Mice Haploinsufficient for the Notch Pathway Effector RBPJK/CSL
Meritxell Nus; Donal MacGrogan; Beatriz Martínez-Poveda; Yolanda Benito; Jesús C. Casanova; Francisco Fernández-Avilés; Javier Bermejo; José Luis de la Pompa

From the Cardiovascular Developmental Biology Department, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares, Instituto de Salud Carlos III, 28029 Madrid, Spain (M.N., D.M., B.M.-P., J.C.C., J.L.d.l.P.); Department of Cardiology, Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid, Spain (Y.B., F.F.-A., J.B.).


Correspondence to José Luis de la Pompa, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares, Instituto de Salud Carlos III, Melchor Fernández Almagro 3, 28029 Madrid, Spain. E-mail jlpompa@cnic.es

Abstract

Objective— Calcific aortic valve disease is similar to atherosclerosis in that both diseases result from chronic inflammation and endothelial dysfunction. Heterozygous NOTCH1 mutations have been associated to calcific aortic disease and a bicuspid aortic valve. We investigated whether mice with genetic inactivation of the Notch signaling pathway are prone to develop valve disease when exposed to a predisposing diet.

Methods and Results— Using Doppler echocardiography, histology, immunohistochemistry, quantitative gene expression analysis, and cell culture assays, we examined the effect of a hypercholesterolemic diet supplemented with vitamin D on mice heterozygous for null mutations in the Notch1 receptor or the effector transcription factor gene RBPJk. After 16 weeks on the hyperlipidemic diet, calcific aortic disease was detected in heterozygous RBPJk mice. Analysis of valve leaflets revealed macrophage infiltration, enhanced collagen deposition, proosteogenic protein expression, and calcification. Heterozygous null Notch1 mice displayed milder histopathologic changes and did not develop any significant hemodynamic disturbance. Valvular disease correlated with reduced expression of the Notch target gene Hey1 in valves of RBPJk heterozygous mice fed the hyperlipidemic diet. Consistent with the in vivo data, Notch signaling inhibition in porcine valve interstitial cells led to downregulation of HEY1 transcription, activation of osteogenic markers, and increased calcified nodule formation.

Conclusion— We show that Notch signaling disruption via RBPJk heterozygous inactivation results in aortic valve disease. Notch1 heterozygous mice do not show functional impairment, suggesting that additional Notch receptors may be involved in aortic valve homeostasis and disease. Our data establish a genetic mouse model of calcific aortic valve disease and may help to identify a patient population with reduced valvular NOTCH signaling at risk for developing this disease.

Diet-Induced Aortic Valve Disease in Mice Haploinsufficient for the Notch Pathway Effector RBPJK/CSL -- Nus et al., 10.1161/ATVBAHA.111.227561 -- Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology





CARDIOLOGÍA
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Investigadores españoles aportan nuevos datos sobre los genes implicados en la estenosis aórtica
JANO.es y agencias · 28 Abril 2011 11:36

.Publican haber detectado la existencia de otros receptores y efectores de la vía de Notch, además de Notch 1, que son responsables de la aparición de la enfermedad.



Una investigación española ha detectado que, además de Notch 1, hay otros receptores y efectores de la vía de Notch responsables de la aparición de la estenosis aórtica, que, en un futuro, podrían ser útiles para el desarrollo de nuevas dianas terapéuticas para tratar esta enfermedad.

En concreto, los resultados de su estudio, que se publica en Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology, sugieren que Notch 2 y Notch 4 también estaban presentes en las válvulas aórticas de ratones adultos analizados.

La vía de Notch es un sistema de comunicación entre células adyacentes. Una célula señalizadora envía un mensaje a una célula vecina que puede expresar cuatro tipos diferentes de receptores en humanos: Notch 1, Notch 2, Notch 3 y Notch 4.

Para llevar a cabo esta investigación, los científicos de la Red de Investigación Cardiovascular (RECAVA), perteneciente al Instituto de Salud Carlos III, dirigidos por José Luis de la Pompa y Francisco Fernández-Avilés, han generado ratones modificados genéticamente con una mutación heterocigota (sólo en una de las dos copias de un gen).

A estos ratones se les administró durante 4 meses una dieta con alto contenido en colesterol para provocar acumulación de lípidos en las válvulas, de manera similar a lo que ocurre en las arterias con ateroesclerosis, y vitamina D para favorecer la calcificación. Además, los resultados han sido corroborados por los mismos autores en estudios con células extraídas de las válvulas.

La estenosis aórtica es un estrechamiento anormal de la válvula aórtica que, cuando obstruye el paso de la sangre del ventrículo izquierdo a la aorta, provoca varios problemas cardiacos que pueden comprometer la vida de los pacientes. Su prevalencia aumenta con la edad y afecta aproximadamente al 2% de la población mayor de 65 años, al 3% de las personas mayores de 75 años y al 4% de los que superan los 85 años.

Las causas más frecuentes de esta enfermedad son la calcificación de las válvulas y la presencia de la válvula aórtica bicúspide, que es una de las enfermedades congénitas cardiacas más frecuentes, que afecta a entre al 1 y al 2% de la población.


ATVB 2011, 10.1161/ATVBAHA.111.227561
Diet-Induced Aortic Valve Disease in Mice Haploinsufficient for the Notch Pathway Effector RBPJK/CSL -- Nus et al., 10.1161/ATVBAHA.111.227561 -- Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology

Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology
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RECAVA - Red Temática de Investigación Cooperativa en Enfermedades Cardiovasculares.

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