Identification of a Novel TP53 Cancer Susceptibility Mutation Through Whole-Genome Sequencing of a Patient With Therapy-Related AML, April 20, 2011, Link et al. 305 (15): 1568 — JAMA

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Preliminary Communication

JAMA. 2011;305(15):1568-1576. doi: 10.1001/jama.2011.473 Identification of a Novel TP53 Cancer Susceptibility Mutation Through Whole-Genome
Sequencing of a Patient With Therapy-Related AML Daniel C. Link, MD; Laura G. Schuettpelz, MD, PhD; Dong Shen, MD, PhD; Jinling Wang, MD; Matthew J. Walter, MD; Shashikant Kulkarni, PhD; Jacqueline E. Payton, MD, PhD; Jennifer Ivanovich, MS; Paul J. Goodfellow, PhD; Michelle Le Beau, PhD; Daniel C. Koboldt, MS; David J. Dooling, PhD; Robert S. Fulton, MS; R. Hugh F. Bender, MS; Lucinda L. Fulton, MS; Kimberly D. Delehaunty, BA; Catrina C. Fronick, BS; Elizabeth L. Appelbaum, BA; Heather Schmidt, BS; Rachel Abbott, BS; Michelle O’Laughlin, BS; Ken Chen, PhD; Michael D. McLellan, BS; Nobish Varghese, MS; Rakesh Nagarajan, MD, PhD; Sharon Heath, CCRP; Timothy A. Graubert, MD; Li Ding, PhD; Timothy J. Ley, MD; Gerard P. Zambetti, PhD; Richard K. Wilson, PhD; Elaine R. Mardis, PhD


[+] Author Affiliations

Author Affiliations: Departments of Medicine (Drs Link, Walter, Graubert, and Ley; Mr Bender; and Ms Heath) and Pathology and Immunology (Drs Kulkarni, Payton, and Nagarajan and Mr Varghese), Siteman Cancer Center; Department of Pediatrics (Drs Schuettpelz and Kulkarni); Department of Genetics, The Genome Center (Drs Shen, Kulkarni, Dooling, Chen, Ding, Ley, Wilson, and Mardis; Messrs Kolbodt, McLellan, and Fulton; and Mss Fulton, Delehaunty, Fronick, Appelbaum, Schmidt, Abbott, and O’Laughlin); and Department of Surgery (Ms Ivanovich and Dr Goodfellow), Washington University, St Louis, Missouri; Department of Biochemistry, St Jude Children's Research Hospital, Memphis, Tennessee (Drs Wang and Zambetti); University of Chicago Comprehensive Cancer Center, Chicago, Illinois (Dr Le Beau).


Abstract
Context
The identification of patients with inherited cancer susceptibility syndromes facilitates early diagnosis, prevention, and treatment. However, in many cases of suspected cancer susceptibility, the family history is unclear and genetic testing of common cancer susceptibility genes is unrevealing.

Objective
To apply whole-genome sequencing to a patient without any significant family history of cancer but with suspected increased cancer susceptibility because of multiple primary tumors to identify rare or novel germline variants in cancer susceptibility genes.

Design, Setting, and Participant
Skin (normal) and bone marrow (leukemia) DNA were obtained from a patient with early-onset breast and ovarian cancer (negative for BRCA1 and BRCA2 mutations) and therapy-related acute myeloid leukemia (t-AML) and analyzed with the following: whole-genome sequencing using paired-end reads, single-nucleotide polymorphism (SNP) genotyping, RNA expression profiling, and spectral karyotyping.

Main Outcome Measures
Structural variants, copy number alterations, single-nucleotide variants, and small insertions and deletions (indels) were detected and validated using the described platforms.

Results
Whole-genome sequencing revealed a novel, heterozygous 3-kilobase deletion removing exons 7-9 of TP53 in the patient's normal skin DNA, which was homozygous in the leukemia DNA as a result of uniparental disomy. In addition, a total of 28 validated somatic single-nucleotide variations or indels in coding genes, 8 somatic structural variants, and 12 somatic copy number alterations were detected in the patient's leukemia genome.

Conclusion
Whole-genome sequencing can identify novel, cryptic variants in cancer susceptibility genes in addition to providing unbiased information on the spectrum of mutations in a cancer genome.

KEYWORDS: EARLY DIAGNOSIS, GENETIC PREDISPOSITION TO DISEASE, GENOME, HUMAN, GERM-LINE MUTATION, LEUKEMIA, MYELOID, ACUTE, MUTATION, NEOPLASMS, SEQUENCE ANALYSIS, DNA, TP53 GENES, TP53 PROTEIN, HUMAN.

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Identification of a Novel TP53 Cancer Susceptibility Mutation Through Whole-Genome Sequencing of a Patient With Therapy-Related AML, April 20, 2011, Link et al. 305 (15): 1568 — JAMA



GENÉTICA
Secuenciar el genoma completo individual puede mejorar la supervivencia de pacientes con cáncer
JANO.es · 20 Abril 2011 10:27

.Dos estudios publicados en “JAMA” describen las primeras aplicaciones clínicas de este proceso de alta tecnología, cuyo coste va disminuyendo rápidamente.


Las tasas de supervivencia al cáncer podrían mejorar gracias a la secuenciación completa del genoma como herramienta diagnóstica, según dos artículos que se publican en JAMA, donde se describen las primeras aplicaciones clínicas de este proceso de alta tecnología en pacientes con cáncer.

En el primer caso, médicos de la Washington University School of Medicine en St. Louis (Estados Unidos) secuenciaron el genoma de una paciente de 39 años con leucemia mieloide aguda y descubrieron un defecto genético que condujo a los facultativos a cambiar el curso del tratamiento. En lugar de someter a la paciente a un trasplante de células progenitoras, que había sido lo recomendado en un principio, fue tratada con quimioterapia dirigida y actualmente se encuentra en remisión.

El segundo caso corresponde a una paciente que falleció a los 42 años tras desarrollar cáncer de mama y ovario, y una leucemia posterior. Médicos de la misma facultad de medicina que en el caso anterior secuenciaron su genoma y descubrieron una mutación en un gen conocido que incrementa el riesgo de cáncer. Los familiares de la paciente fueron informados del hallazgo y recibieron consejo genético. Tres hijos de la mujer fueron analizados genéticamente, ya que tendrían un elevado riesgo de cáncer a edad prematura si hubieran heredado la mutación.

El Dr. Boris Pasche, subdirector del Birmingham Comprehensive Cancer Center, en la Universidad de Alabama (Estados Unidos), autor del editorial que acompaña estos artículos, son tan solo los primeros ejemplos de un procedimiento que será habitual en el futuro. “Solamente estamos viendo como la secuenciación del genoma puede marcar la diferencia en las vidas de los pacientes con cáncer y sus familias. Ambos trabajos subrayan el valor de la secuenciación del genoma completo como herramienta diagnóstica. No se hubiera podido identificar las mutaciones utilizando pruebas convencionales”.

“La secuenciación completa del genoma nos da la capacidad de controlar un número de tumores mucho mayor y compararlos con los resultados del paciente, por lo que es muy probable que las terapias dirigidas a dianas exploten en la próxima década”, apunta.

Para el Dr. Pasche, la secuenciación del genoma permite a los médicos estudiar los tumores de una forma que antes era imposible. Incluso cuando la tecnología ya estaba disponible, resultaba demasiado cara. Ahora el coste de secuenciar el genoma entero de un paciente y el genoma de su tumor ha disminuido, aunque cuesta entre 30.000 y 40.000 dólares. “Los precios todavía están cayendo y lo hacen rápidamente. En los próximos 10 años, costará menos de 10.000 dólares y será más asequible en los 5 años siguientes”, adelanta Boris Pasche.



▲ JAMA 2011;305:1568-1576
► Identification of a Novel TP53 Cancer Susceptibility Mutation Through Whole-Genome Sequencing of a Patient With Therapy-Related AML, April 20, 2011, Link et al. 305 (15): 1568 — JAMA
Identification of a Novel TP53 Cancer Susceptibility Mutation Through Whole-Genome Sequencing of a Patient With Therapy-Related AML, April 20, 2011, Link et al. 305 (15): 1568 — JAMA


▲ JAMA 2011;305:1577-1584
Use of Whole-Genome Sequencing to Diagnose a Cryptic Fusion Oncogene, April 20, 2011, Welch et al. 305 (15): 1577 — JAMA
► Use of Whole-Genome Sequencing to Diagnose a Cryptic Fusion Oncogene, April 20, 2011, Welch et al. 305 (15): 1577 — JAMA



▲ JAMA 2011;305:1596-1597
Whole-Genome Sequencing, April 20, 2011, Pasche and Absher 305 (15): 1596 — JAMA
► Whole-Genome Sequencing, April 20, 2011, Pasche and Absher 305 (15): 1596 — JAMA


▲ JAMA
JAMA, the Journal of the American Medical Association, a weekly peer-reviewed medical journal published by AMA — JAMA



▲ Washington University School of Medicine in St. Louis
Washington University School of Medicine in St. Louis.

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