Kristen J. Brennand,1 Anthony Simone,1, 5 Jessica Jou,1, 5 Chelsea Gelboin-Burkhart,1, 5 Ngoc Tran,1, 5 Sarah Sangar,1 Yan Li,1 Yangling Mu,1 Gong Chen,2 Diana Yu,1 Shane McCarthy,3 Jonathan Sebat4 & Fred H. Gage1
Journal name: Nature
Year published:(2011)
DOI: doi:10.1038/nature09915
Received26 July 2010Accepted10 February 2011Published online13 April 2011
Schizophrenia (SCZD) is a debilitating neurological disorder with a world-wide prevalence of 1%; there is a strong genetic component, with an estimated heritability of 80–85%1. Although post-mortem studies have revealed reduced brain volume, cell size, spine density and abnormal neural distribution in the prefrontal cortex and hippocampus of SCZD brain tissue2 and neuropharmacological studies have implicated dopaminergic, glutamatergic and GABAergic activity in SCZD3, the cell types affected in SCZD and the molecular mechanisms underlying the disease state remain unclear. To elucidate the cellular and molecular defects of SCZD, we directly reprogrammed fibroblasts from SCZD patients into human induced pluripotent stem cells (hiPSCs) and subsequently differentiated these disorder-specific hiPSCs into neurons (Supplementary Fig. 1). SCZD hiPSC neurons showed diminished neuronal connectivity in conjunction with decreased neurite number, PSD95-protein levels and glutamate receptor expression. Gene expression profiles of SCZD hiPSC neurons identified altered expression of many components of the cyclic AMP and WNT signalling pathways. Key cellular and molecular elements of the SCZD phenotype were ameliorated following treatment of SCZD hiPSC neurons with the antipsychotic loxapine. To date, hiPSC neuronal pathology has only been demonstrated in diseases characterized by both the loss of function of a single gene product and rapid disease progression in early childhood4, 5, 6. We now report hiPSC neuronal phenotypes and gene expression changes associated with SCZD, a complex genetic psychiatric disorder.
Figures at a glance
Figure 1: Patient-specific hiPSCs, NPCs and neurons.
Modelling schizophrenia using human induced pluripotent stem cells : Nature : Nature Publishing Group
PSIQUIATRÍA
Generan nuevas neuronas a partir de células madre en pacientes con esquizofrenia
JANO.es y agencias · 18 Abril 2011 09:15
.Científicos de Estados Unidos han comprobado que las neuronas generadas a partir de iPSC de estos pacientes generan menos conexiones neuronales y que el antipsicótico loxapina recupera esta conectividad.
Un grupo de científicos estadounidenses ha logrado, por primera vez, generar neuronas a partir de células madre pluripotenciales inducidas (iPSC) en pacientes con esquizofrenia. Los resultados de este trabajo, publicados en Nature, revelan que las neuronas generadas a partir de iPSC de pacientes esquizofrénicos son capaces de generar menos conexiones neuronales que el resto.
La investigación, liderada por Fred Gage, profesor del Laboratorio de Genética del Instituto Salk de California, ha descubierto también que un antipsicótico utilizado con frecuencia para tratar esta enfermedad, la loxapina, es capaz de restaurar la conectividad entre estas nuevas células y además afectó a la actividad de cientos de genes.
Para realizar el trabajo, los científicos reprogramaron fibroblastos cutáneos de cuatro pacientes esquizofrénicos con antecedentes hereditarios de la enfermedad. Los autores diferenciaron estas células reprogramadas (iPSC) en neuronas. A continuación, utilizaron un virus de la rabia modificado para poner de relieve las conexiones entre las neuronas, lo que permitió detectar las diferencias entre las neuronas normales y las procedentes de pacientes esquizofrénicos.
Con el rastreador viral observaron que las neuronas de los pacientes se conectaban entre sí con menor frecuencia y tenían menos proyecciones que creciesen hacia fuera de sus cuerpos celulares. Por su parte, los perfiles de expresión genética identificaron casi 600 genes cuya actividad estaba mal regulada en estas neuronas.
Durante las tres últimas semanas de la diferenciación celular, los científicos administraron una serie de medicamentos antipsicóticos prescritos con frecuencia. La loxapina fue el único que actuó sobre los receptores de dopamina en el cerebro, lo que aumentó la capacidad de las neuronas para llegar a sus 'vecinas' y poder conectarse. Este fármaco afectó también la actividad de cientos de genes.
Los expertos esperan que este nuevo modelo sea útil para diseñar nuevos fármacos contra la esquizofrenia, enfermedad que afecta al 1% de la población mundial.
Según ha explicado el Dr. Gage, describir los mecanismos biológicos que subyacen en esta enfermedad supone “un gran paso en el terreno investigador porque, durante muchos años, se ha considerado meramente una enfermedad social“. “Es cierto que el entorno afecta a la esquizofrenia, pero hay una gran cantidad de componentes que están genéticamente determinados”, señala.
No obstante, sigue sin conocerse la causa principal que genera la esquizofrenia. “Sin una mínima comprensión de las causas y la fisiopatología de este desorden mental, nos faltan las herramientas necesarias para desarrollar tratamientos efectivos o establecer medidas preventivas”, concluye.
Nature 2011; doi:10.1038/nature09915
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